FDA批准的ADC药-恩美曲妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗等

2013年起，美国食品药品监督管理局批准了4个ADC的6个适应症，这些 ADC的相关数据见下列，包括适应症及临床研究的特征性数据。

1、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和德喜曲妥珠单抗（T-DXd）治疗HER2阳性乳腺癌

HER2+乳腺癌（HER2+）在乳腺癌中的比例高达15%-20%。近20年来，随着曲妥珠单抗（Trastuzumab）的联合化疗被证实可以延长患者的生存期（OS），大量的HER2靶向药物被批准上市。目前已有8种抗HER2的药物被美国FDA批准上市，包括单克隆抗体，酪氨酸激酶抑制剂（TKI），和ADC。

T-DM1是以曲妥珠单抗（Trastuzumab）为核心的ADC，其结构为连接子和DM1（细胞毒性药物）结合，药物与抗体的比例为3.5:1，是第一个被批准应用于实体肿瘤的抗肿瘤新药。2013年2月，该药因为EMILIA三期临床（ClinicalTrials，NCT00829166）的结果获得了FDA的批准。在那个时候，这个研究的结果就已经确定，T-DM1是HER2+乳腺癌的一种标准的二线疗法。需要指出的是，一线疗法的标准已经改变，目前包含双HER2阻滞，以及 曲妥珠单抗（Trastuzumab）和帕妥珠单抗（Patuzumab）联合紫杉醇（THP)；但近期研究显示，T-DM1在一线THP化疗（使用盐酸吡柔比星治疗）后仍有较好的疗效。

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2019年5月，经 KATHERINE临床研究（NCT01772472),T-DM1被首次应用于实体肿瘤的辅助化疗，是首个获批用于治疗实体瘤的ADC药物。在这个第三阶段的临床试验中，T-DM1可以改善非侵袭性的无病生存。3年内，无侵袭性无病生存率（88.3% vs77%)，且未发现额外的不良反应。

德喜曲妥珠单抗(T-DXd)是以抗HER2单抗-曲妥珠单抗为靶点的新型ADC，有效药物为通过拓扑异构酶Ⅰ（TopotidaseⅠ）抑制效果的exatecan衍生物，药物与抗体的比例为8:1。2020年12月，美国食品药品监督管理局加快批准，对已使用过至少2种HER2抗体药物的HER2+转移性乳腺癌病人进行了5.4mg/kg，每 21 天一次的剂量的快速给药。在2 期 DESTINY-Breast01 的临床试验（NCT03248492）中有较好的疗效，T-DXd在T-DM1耐药株中表现出良好的抗肿瘤作用，这与T-DM1的特异性质密切相关。主要的生物化学变化有：药物与抗体的比值较T-DM1升高；负载对 Topo I的抑制，而对微管没有影响；和可能存在的“旁观者”效果。该现象是由于自由的细胞毒性的部分散布，从目标抗原阳性的细胞散布，从而使其具有对脱靶的癌细胞的杀伤活性的能力。“旁观者杀伤”效果与负载的膜渗透率及结合部的性质有关。该作用是一种新的 ADC的主要特点，也是多种癌症中常见的抗原不均一的原因。

结果证实T-DXd在无进展生存期（主要终点：中位，未达到VS 6.8个月）和客观缓解率（79.7% VS 34.2%；完全缓解率，16.1% VS 8.7%）方面明显好于T-DM1，且有出现总生存期提高趋势（12个月总生存率，94.1% VS 85.9%）。间质性肺病（ILD）是导致 T-DXd 停药的最常见的不良事件（AE），目前尚无4、5级 间质性肺病（ILD）事件的大规模临床试验，提示对T-DXd进行低剂量预处理，能否有效降低T-DXd对肺脏的危害。本研究将为T-DM1作为HER2+乳腺癌的靶向药物提供理论依据，也为进展为THP的临床转化提供新的思路。

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2、德喜曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan）治疗HER2阳性胃癌

HER2在约20%的转移性胃癌中呈异常高表达，且多见于胃-肠-食管结合部。与HER2+乳腺癌相似， 曲妥珠单抗（Trastuzumab）联合化疗可以改善在有转移的一线患者的生存。但是，相对于乳腺癌，HER2双靶点抑制剂对患者的生存期无明显改善。将抑制HER2的药物加入（新的）辅助疗法。

目前，以HER2为靶点的抗肿瘤药物尚无报道。但是，一项开放，随机，二期DESTINY-Gastric01临床研究（NCT03329690， ClinicalTrials,2期）的研究成果为我们提供了希望。T-DXd与标准治疗比较，12个月的随访期中位总生存期显著延长（12.5个月 VS 8.4个月）。我们前期研究发现，HER2 IHC分数3+组的客观缓解率较 IHC分数2+组（58% VS 29%）高。在此基础上，美国食品药品监督管理局在2021年1月批准了T-DXd治疗HER2+胃癌的临床试验。额外随访后（中位数随访时间，18个月），最终总生存期在2021年美国临床肿瘤学会年会上公布，T-DXd的益处得以维持（中位总生存期，12.5个月 VS 8.9个月）。应该指出，DESTINY-Gastric01实验也包括两个单独的、具有HER2低表达（IHC分数为1+或2+且FISH结果为阴性）的病人；我们将在下文中对这些队列的结果进行进一步的探讨。

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3、戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）治疗三阴性乳腺癌

转移性三阴乳腺癌（TNBC）的预处理效果不佳，目前以化疗为主的化疗方案仍是TNBC的首选方案。戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan）是一种以Trop-2为靶点的新型ADC，它是一种新型的、具有抗Trop2抗体的ADC，被认为是一种具有潜在临床应用价值的新型药物，它被广泛应用于临床，由与细胞毒剂SN-38连接的抗滋养层细胞表面抗原2(Trop-2)抗体构建而成，SN-38是拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢物。Trop-2作为一种钙离子感受器，在多种癌症包括乳腺癌（>90%）中均有表达。在多个不同的细胞系中，Trop-2的高表达可以促进肿瘤的增长，而Trop-2在细胞系中的高表达与乳腺癌患者的不良预后密切相关。与T-DXd相似，戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）通过一种能穿透细胞膜、产生旁观者效应的药物分子，通过水解连接分子将药物从肿瘤组织中释放出来。

2020年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准戈沙妥珠单抗用于已接受≥2种既往转移性疾病治疗的转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗，在1/2期临床试验中，客观缓解率达33.3%。2021年4月，美国FDA通过一项3期临床试验（NCT02574455)，批准戈沙妥珠单抗作为一种新的抗肿瘤药物用于治疗至少接受≥2次既往全身治疗（至少有一处转移）的患者。

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4、戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）和恩诺单抗（Enfortumab Vedotin）治疗尿路上皮癌和替索单抗（Tisotumab Vedotin）治疗宫颈癌

目前临床（一线、二线和维持治疗）主要采用铂类药物及抗PD-1/抗PD-L1小分子抑制剂。另外，近期又有2个药物获批上市：恩诺单抗（Enfortumab Vedotin）和 戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）。恩诺单抗（Enfortumab Vedotin）为 ADCs，其靶向作用于 mUC组织的nectin-4。与T-DXd、戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）相似，前期的研究也提示了恩诺单抗（Enfortumab Vedotin）可以在旁观者中引起对抗原阴性的细胞的杀伤作用。2019年12月，美国 FDA加速批准恩诺单抗（Enfortumab Vedotin）基于在二期临床试验中取得的良好的临床效果，并对其进行了临床试验。之后，美国食品药品监督管理局将快速审批改为例行审批，EV-301（NCT03474107）的确证试验取得了良好的效果。本项目拟在前期EV-301的基础上，进一步开展二期EV-202的临床试验（NCT04225117)，对nectin-4在乳腺、肺部、头颈及胃癌等多种肿瘤中的作用进行深入研究。

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2021年4月，因为 FDA 加速批准了戈沙妥珠单抗治疗尿路上皮癌（mUC），mUC成为全球第二个被临床应用的 ADC的实体恶性肿瘤。与乳腺癌等多种肿瘤相似， mUC中Trop-2显著高表达，且与肿瘤发生发展密切相关，是研究 mUC中Trop-2调控机制的理想靶点。TROPHY-U-01临床研究（NCT03547973）共纳入113例接受铂类化疗和抗 PD-1/抗 PD-L1 治疗后出现进展的Trop-2型尿路上皮癌病人，中位随访期9.1个月中，中位无进展生存期为5.4个月，其中77%的病人有较好的疗效。临床研究表明，3级及以上的不良反应主要是嗜酸性粒细胞减少（35%)，白细胞减少（18%)，贫血（14%)，腹泻（10%）。

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2021年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速审批替索单抗（Tisotumab Vedotin）作为一种新型的肿瘤靶向治疗药物，用于化疗期间或之后进展的复发性或转移性宫颈癌患者。临床治疗的重要终点为客观有效率和缓解持续时间。客观缓解率为24%，中位缓解持续时间为8.3个月。主要副作用为疲劳，恶心，外周神经病变，干眼等。

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