什么是ADC药物

ADC药物简介

ADC（antibody-drugconjugate）药物又名抗体偶联药物，针对它的研究始于上世纪80年代，但直到2000年，针对急性粒细胞白血病（AML）患者的抗体偶联（ADC）的才被FDA批准上市，但因其在临床上应用有限，且在靶向性、有效性和安全性等方面存在较大的局限性，致使其在血液中的稳定性较差，最终在2010年被召回。这让原本就不乐观的ADC研发，变得更加举步维艰。

Takeda/SeattleGenetics公司在此基础上，以其自主研发的抗肿瘤新药brentuximabvedotin(SGN-35，商品名称：Adcetris,Adcetris)，已于2011年获得美国食品药品监督管理局批准，成功应用于霍奇金淋巴瘤及全身性大细胞淋巴瘤的治疗。2013年，由Genentech和ImmunoGen共同研发的新型抗肿瘤药物T-DM1（Kadcyla）获美国食品药品监督管理局批准，成为世界上第一个治疗HER2+乳腺癌的抗肿瘤药物。伴随着这两款新药的开发，ADC类新药又一次以炙手可热的姿态走进了科研的视线。

ADC药物的结构及作用机制

ADC药物由三个基本单元组成：人源单克隆抗体、可剪切/不可剪切的连接子和小分子化学药物/细胞毒性药物，单克隆抗体和细胞毒性药物由连接子结合。简而言之，ADC药就是一种由单抗和具有较高细胞毒性的化疗药通过连接子结合的药物。

百度ADC药物结构图

ADC的作用机制非常明确，当ADC药物进入机体后，其抗体与肿瘤靶细胞的特异结合，被肿瘤细胞摄取后，经溶酶体分解，最终在胞内充分释放出具有较强生物活性的小分子化疗药物，实现对肿瘤的有效治疗。用一句话来形容，就是ADC类的药物，一旦深入到了癌细胞中，就会破坏癌细胞的DNA，从而阻止癌细胞的增殖，从而导致癌细胞的死亡。

下图为ADC药物发挥作用的具体流程

百度百科ADC药物作用机制图

ADC药物与靶向药物的区别

二者主要的区别是性质不同。抗体偶联药物是连接子将一种细胞毒性或活性的小分子药物和一种靶向药物相结合，以靶向性的方式精确地将该药物带至肿瘤细胞，并将其递送至表达特定抗原的肿瘤细胞，从而达到抗癌的效果，有强大的细胞毒性和抗体更特殊的靶向性；而靶向药物，就是针对特定的病灶，释放出相应的药物或者载体，进行靶向治疗^（3）。

刘红教授：主任医师，博士生导师；中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼青年委员会主任委员；中国抗癌协会学术部副部长；中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常委；北京乳腺疾病防治学会外科专委会常委

ADC药物的优缺点

相比于传统的肿瘤治疗，ADC药物有以下优点

1、特异性：ADC中的抗体可以对肿瘤细胞进行直接、精确的靶向，相对于传统的化学疗法，它具有更精确、更强的选择性，可以提高治疗效果。

2、疗效增强：在ADC中，化疗药的有效负载可以为肿瘤细胞的杀伤提供充足的细胞毒性。由于ADC具有更高的靶向性，因此其在治疗过程中可以获得更高的疗效，但在传统治疗过程中如化疗却不能获得同样的疗效。这种足够多的细胞毒素可以进一步提高ADC对癌细胞的治疗效果

3、耐药性降低：经过优化后的单克隆抗体与有效载荷的ADC结合，能够对一些ADC组成进行修改，其中包括将ADC的细胞毒性有效载荷改为对外排底物不利的毒素，对连接符进行改进，使其具有更高的亲水性，并对连接符-细胞毒性结构进行修改，从而有助于降低，甚至有可能解决靶向药物（如EGFR-TKI）的抗药性或其自身抗药性问题。

4、协同效应：ADC利用了小分子药物的高效杀伤（强大的细胞毒性）及单抗的高靶向性，发挥了良好的增效作用。给药后，单克隆抗体与靶向细胞特异性结合。当ADC被肿瘤细胞吞噬之后，它会在溶酶体中被分解，同时将小分子的细胞毒性药物以充足的数量释放到细胞中，进而将肿瘤细胞杀死。^（4）

因为包含了细胞毒性和靶向药两个杀伤细胞的分子，因次ADC药物不可避免的有一些不良反应：

美国食品药品监督管理局通过对20个ADC类新药（IND）的综合分析，发现 ADC类药物的动物毒性以造血毒性、肝毒性、生殖毒性为主，其中，血液、肝脏、生殖等器官的毒性主要与其对机体的影响有关，而肾脏的毒性则主要来源于单克隆抗体引起的二次损害。

目前，以Adcetris、Kadcyla等为代表的已上市的抗肿瘤新药，其副作用是导致患者出现骨髓抑制相关毒性和肝脏损伤、肾脏损伤。另外，也有一些病人发生了与大分子蛋白质组分有关的注射不良反应^（5）。

ADC未来可以被用于那些方面

未来可能以ADC为靶点，将其作为药物载体，有望在ADC靶基因高表达的多种肿瘤组织中发挥抗癌作用。该策略的关键在于对多个肿瘤共同的抗原进行鉴定，这些抗原具有特异性的特点，通过配体结合后的细胞内吞，表面作用和配体相互作用内化，实现“肿瘤-高表达”、“正常组织-低表达”、“无表达”等。

值得注意的是，对肿瘤细胞进行分子靶向性的传递，已经超越了化学疗法。比如，针对有选择地转移放射性药物的核素-单克隆抗体的早期临床实验已经开始。Yttrium-90与P-cadherin靶向抗体90Y-FF-21101经一期临床试验表明，其对多种癌症具有较好的毒副作用，疗效达73%。另外，我们还将在ADC上引入能够引起靶向性的抗肿瘤免疫应答或者具有协同免疫效应的免疫刺激分子。二是将双特异性抗体与载体偶联，可抑制多条信号通路，或可调控免疫效应分子与肿瘤细胞的相互作用。比如，双特异性的抗HER2抗体zanidatamab，已经证明了其对10个以上HER2基因有最好的耐受能力，并且具有显著的抗HER2作用，并且在不同的肿瘤中做了更多的实验。我们前期研究发现，将auristatin与zanidatamab联用，可以得到结构新颖的ZW49，该联用有望提高zanidatamab的跨组织药效。

肿瘤医生ADC药物未来展望图