博舒替尼(BOSULIF)的说明书

博舒替尼是一种高效的靶向治疗药物，专门用于治疗特定类型的慢性粒细胞白血病(CML)。对于1岁及以上的慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病患者，无论是新诊断还是之前治疗无效或不耐受的情况，博舒替尼都能发挥显著的治疗效果。对于已经进入加速期或爆发期的成年患者，且对先前治疗存在耐药性或不耐受的情况，博舒替尼同样展现出强大的治疗潜力。目前还未在国内上市，本文就博舒替尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

博舒替尼适用于治疗：

1.慢性期(CP)费城染色体阳性慢性粒细胞白血病(Ph+CML)

1岁及以上患有慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病的成人和儿童患者，新诊断或对先前治疗有耐药性或不耐受性。

2.加速期(AP)或爆发期(BP)Ph+慢性粒细胞白血病

患有加速期或爆发期Ph+慢性粒细胞白血病且对先前治疗有耐药性或不耐受的成年患者。

博舒替尼

(二)用法用量

1.推荐剂量

推荐剂量为每日随餐口服一次，整片吞下药片。不要切割、压碎、打碎或咀嚼药片。继续使用博舒替尼治疗，直到疾病进展或对治疗不耐受。

胶囊可以整粒吞下。对于无法吞下整粒胶囊的患者，可以打开胶囊，将里面的内容物与苹果酱或酸奶混合。但是将胶囊内容物与苹果酱或酸奶混合不能作为饭的代替品。

如果错过剂量超过12小时，患者应跳过该剂量，在第二天服用常规剂量即可。

(1)成人新诊断CP-Ph+CML患者的剂量

博舒替尼的推荐剂量为400mg，每日一次，随餐服用。

(2)对既往治疗有耐药性或不耐受性的CP、AP或BPPh+CML成年患者的剂量

博舒替尼的推荐剂量为500mg，每日一次，随餐服用。

(3)对既往治疗有耐药性或不耐受性的新诊断CP-Ph+CML或CP-Ph+CML儿童患者的剂量

新诊断CP-Ph+CML儿童患者的博舒替尼推荐剂量为300mg/m²口服，每日一次，可与食物同服，对既往治疗具有耐药性或不耐忍性的CP-Ph+CML儿童病人的推荐剂量为400mg/m²，口服一次。表1中提供了每日食物和剂量建议。在适当的情况下，可以通过组合不同强度的博舒替尼片剂或胶囊来获得所需剂量。

表1：新诊断的CPPh+CML或对先前治疗有耐药性或不耐受性的CPPh+CML儿童患者的博舒替尼剂量

*最大起始剂量(对应于成人适应症的最大起始剂量)

1BSA=体表面积

(4)苹果酱或酸奶混合博舒替尼胶囊的制备说明

对于无法吞咽胶囊的患者，胶囊中的内容物可以与苹果酱或酸奶混合。从包装中取出所需数量的胶囊，按照指示配制剂量，并在干净的容器中加入常温苹果酱或酸奶。打开胶囊，然后将所有内容物混合到苹果酱或奶酪中。患者应立即食用所有的的混合物，不要咀嚼。不要储存混合物以备日后使用。如果没有完整吃完所有混合物，也不要服用额外剂量。等到第二天再继续给药。

表2博舒替尼胶囊剂量和与之搭配的苹果酱或酸奶体积

2.最大剂量

在Ph+CML成年患者的临床研究中，对于没有达到或维持血液学、细胞遗传学或分子反应，并且在推荐的起始剂量下没有3级或更高不良反应的患者，允许剂量从100mg每日一次递增至最大600mg每日一次。

对于BSA<1.1m²且3个月后反应不足的儿科患者，可考虑在起始剂量基础上增加50mg，最多增加100mg。对于BSA≥1.1m²的儿童患者，如果反应不足，可以按照成人建议增加剂量，每次增加100mg。

儿童和成人患者的最大剂量为600mg，每日一次。

3.非血液学不良反应的剂量调整

(1)肝转氨酶升高

如果肝转氨酶升高超过5×ULN，暂停博舒替尼，直到恢复到小于或等于2.5×ULN，此后恢复每日400mg一次。如果恢复时间超过4周，停用博舒替尼。如果转氨酶升高大于或等于3×ULN，同时胆红素升高大于2×ULN，碱性磷酸酶低于2×ULN(Hy的案例定义)，停用博舒替尼。

(2)腹泻

根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCICTCAE)3-4级腹泻，暂停博舒替尼直到恢复到小于或等于1级。博舒替尼可恢复400mg每日一次。

(3)其他非血液学毒性

对于其他具有临床意义的、中度或重度的非血液学毒性，在毒性消退之前，暂停博舒替尼，然后考虑恢复博舒替尼，剂量减少100mg，每日一次。如果临床适宜，可考虑将博舒替尼的剂量再次增加至每日一次的起始剂量。

(4)儿科患者

在儿科患者中，非血液学毒性的剂量调整可以与成人类似，但剂量减少的增量可能不同。对于BSA<1.1m²的儿科患者，初始剂量减少50mg。如果不良反应(AR)持续，再增加50mg。对于BSA≥1.1m²或更大的儿科患者，减少剂量与成人相似。

4.骨髓抑制的剂量调整

严重或持续性中性粒细胞减少症和血小板减少症的剂量减少如下(表3)。

表3成人和儿童中性粒细胞减少症和血小板减少症的剂量调整

a绝对中性粒细胞计数

5.肾或肝损害的剂量调整

肾和肝损害患者的推荐起始剂量见表4

表4:成人患者肾和肝损害的剂量调整

表5:儿科患者肾脏和肝脏损害的剂量调整

1BSA=体表面积

(三)适用人群

成人。儿童、哺乳期妇女及年老体弱者应在医生指导下使用。

(四)禁忌

对博舒替尼有过敏史(包括过敏反应)的患者禁用。

(五)副作用

1.成人和儿童CML患者最常见的不良反应(≥20%)为：腹泻、腹痛、呕吐、恶心、皮疹、疲劳、肝功能障碍、头痛、发热、食欲下降、呼吸道感染和便秘。

2.成人和儿童患者最常见的实验室异常(≥20%)为：肌酐升高、血红蛋白降低、淋巴细胞计数降低、血小板减少、ALT升高、钙降低、白细胞计数降低、AST升高、绝对中性粒细胞计数降低、葡萄糖升高、磷降低、尿酸升高、碱性磷酸酶升高、脂肪酶升高、肌酸激酶升高、淀粉酶升高。

(六)注意事项

1.胃肠道毒性

博舒替尼治疗可出现腹泻、恶心、呕吐和腹痛。可使用标准护理监测和管理患者，包括使用止泻药、止吐药和补液。为了控制胃肠道毒性，必要时应减少剂量或停用博舒替尼。

2.骨髓抑制

博舒替尼治疗可导致血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。治疗的第一个月每周检查一次全血细胞计数，之后每月检查一次，或者根据临床需要随时检查。治疗骨髓抑制，必要时停用、减量或停用博舒替尼。

3.肝毒性

博舒替尼可引起血清转氨酶(谷丙转氨酶[ALT]、天冬氨酸转氨酶[AST])升高。博舒替尼治疗的前3个月和临床指征时每月进行肝酶检测。对于转氨酶升高的患者，应更频繁地监测肝酶。必要时停用、减量或停用博舒替尼。

4.心血管毒性

(1)博舒替尼可引起心血管毒性，包括心力衰竭、左心室功能障碍和心脏缺血事件。与新诊断的CML患者相比，先前接受过治疗的患者发生心力衰竭事件的频率更高，并且在年龄较大或有危险因素(包括既往心力衰竭病史)的患者中更常见。心脏缺血事件发生在既往治疗的患者和新诊断的CML患者中，并且在有冠状动脉疾病危险因素的患者中更为常见，这些危险因素包括糖尿病史、体重指数大于30、高血压和血管疾病。

(2)监测患者与心力衰竭和心脏缺血相一致的体征和症状，并按临床指示治疗。必要时中断、减少剂量或停用博舒替尼。

5.液体潴留

博舒替尼患者出现液体潴留，可表现为心包积液、胸腔积液、肺水肿和/或周围水肿。使用护理标准监测和管理患者。必要时中断、减少剂量或停用博舒替尼。

6.肾毒性

在接受博舒替尼治疗的患者中，估计肾小球滤过率(eGFR)在治疗期间出现下降。在基线和博舒替尼治疗期间监测肾功能，特别注意那些先前存在肾功能损害或肾功能障碍危险因素的患者。考虑对基线和治疗急性肾损害的患者调整剂量。

7.胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，博舒替尼在给孕妇使用时可能对胎儿造成伤害。目前尚无孕妇用药相关风险的可用数据。提醒孕妇注意对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服药后2周内使用有效的避孕措施。

(七)治疗效果

新诊断慢性期慢性粒细胞白血病患者博舒替尼暴露反应的群体模型

试验目的：本分析评估了较低的博舒替尼起始剂量对关键疗效和安全性结果的影响。

试验方法：使用药代动力学模型来估计博舒替尼暴露量的指标，并使用逻辑回归来研究与疗效(累积主要分子反应[MMR]和累积完全细胞遗传学反应[CCyR])和安全性结果的关系。

试验结果：疗效和安全性终点分析分别纳入了573名和574名患者。各项研究中的累积MMR和CCyR相似。Log(Ctrough)和log(Cavg)是MMR和CCyR的显着预测因子，log(Ctrough)或log(C每增加1个单位，实现MMR或CCyR的概率就会增加1.3倍或2.7倍平均值)分别。确定了事件发生时间与腹泻、恶心和呕吐风险之间的暴露-反应关系。还观察到事件发生时间和log(Cavg)、C波谷和Cavg分别与腹泻、恶心和呕吐之间存在显着关系。

试验结论：与500mg每天一次(QD)相比，400mgQD的博舒替尼起始剂量改善了一些新诊断CP-CML患者的耐受性，且不影响疗效。

(八)药物相互作用

1.其他药物对博舒替尼的影响

(1)强或中度CYP3A抑制剂

避免与博舒替尼同时使用强或中度CYP3A抑制剂。博舒替尼是CYP3A底物。与强效或中度CYP3A抑制剂合用会增加博舒替尼最大血药浓度和药物浓度-时间曲线下面积(Cmax和AUC)，这可能会增加毒性风险。如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、阿扎那韦、利托那韦、克拉霉素等药物。

(2)强CYP3A诱导剂

避免与博舒替尼同时使用强CYP3A诱导剂。博舒替尼是CYP3A底物。与强效CYP3A诱导剂合用会降低博舒替尼的Cmax和AUC，这可能会降低博舒替尼的疗效。如利福平、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、巴比妥、圣约翰草等药物。

(3)质子泵抑制剂(PPI)

作为PPI的替代品，使用短效抗酸剂或H2阻滞剂，并与博舒替尼分开给药2小时以上。博舒替尼表现出pH依赖性的水溶性，与PPI合用会降低博舒替尼的Cmax和AUC，这可能会降低博舒替尼的疗效。如奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等药物。

(九)储存条件

100mg：黄色，椭圆形，双凸，薄膜包衣片剂，一面印着“Pfizer”，另一面印着“100”。

400mg：橙色、椭圆形、双凸、薄膜包衣片剂，片头分别印有“Pfizer”和“400”字样。

500mg：红色、椭圆形、双凸、薄膜包衣片剂，片头一面刻有“Pfizer”字样，另一面刻有“500”字样。

储存在20°C至25°C；偏差允许在15°C至30°C。应考虑处置抗癌药物的程序。避免触摸或处理压碎或破碎的药片。任何未使用的产品或废料应按照当地要求或药品回收计划进行处理。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。