埃万妥单抗联合拉泽替尼有望更有效治疗EGFR突变非小细胞肺癌

2022年7月26日，美国强生公司旗下的杨森制药宣布了 1b/2 期 CHRYSALIS-2 研究 (NCT04077463) 队列的新数据，该研究评价了埃万妥单抗（RYBREVANT^® ，amivantamab-vmjw) 与第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)拉泽替尼（lazertinib）和含铂化疗（卡铂和培美曲塞）药物联合用药治疗携带 EGFR 突变的复发性/难治性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效和安全性^[1]。相关结果和其他数据更新，包括埃万妥单抗联合拉泽替尼用于非小细胞肺癌患者一线治疗的数据，将在2022年8月6日-9日国际肺癌研究协会（IASLC）主办的世界肺癌大会（WCLC）上展示。

图1 2022世界肺癌大会

EGFR突变非小细胞肺癌现状

在世界范围内，肺癌是最常见的癌症之一，非小细胞肺癌占所有肺癌的80%-85%。非小细胞肺癌的主要亚型是腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。非小细胞肺癌中最常见的驱动突变是 EGFR 改变，EGFR是一种支持细胞生长和分裂的受体酪氨酸激酶。10%-15%腺癌型非小细胞肺癌存在 EGFR 突变，其中40%-50%为亚洲人^[2-3]。

所有接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗的转移性EGFR 突变非小细胞肺癌患者的5年生存率均低于20%^[4]。由于5年生存率普遍偏低，固寻找更优的治疗方案迫在眉睫。

埃万妥单抗联合拉泽替尼为EGFR突变非小细胞肺癌带来新希望！

埃万妥单抗

图2 埃万妥单抗 美国Janssen 350mg/7ml

埃万妥单抗于2021年5月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，用于治疗在铂类药物化疗期间或之后疾病发生进展的EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。基于总缓解率和缓解持续时间，该适应症获得加速批准。埃万妥单抗还获得了欧洲以及全球其他市场卫生监管机构的批准。

目前，多项临床试验正在对埃万妥单抗进行研究，包括在III期MARIPOSA(NCT04487080NCT04487080) 研究中评估埃万妥单抗联合拉泽替尼作为奥希替尼的替代治疗用于一线治疗未经治疗的晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌；III期 MARIPOSA-2(NCT04988295) 研究，在奥希替尼治疗期间或治疗后疾病进展的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者中评价埃万妥单抗联合拉泽替尼及铂类药物化疗的疗效等。

拉泽替尼

拉泽替尼是一种口服、第三代、脑渗透性、EGFR酪氨酸激酶抑制剂，靶向 T790M 突变和EGFR 突变^[5]。拉泽替尼I/II 期研究的安全性和疗效结果已于2019年发表在《柳叶刀-肿瘤学》上。2018年，杨森与 Yuhan Corporation 就拉泽替尼的开发达成了许可和合作协议。

新数据支持埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗EGFR突变非小细胞肺癌（一）

CHRYSALIS-2(NCT04077463) 是一项正在进行的临床试验，在 EGFR 外显子19缺失突变或 L858R突变的晚期非小细胞肺癌患者中评价埃万妥单抗联合拉泽替尼的疗效及安全性^[6]。CHRYSALIS-2 的一个队列评价了埃万妥单抗和拉泽替尼联合卡铂和培美曲塞的疗效，其结果以口头报告的形式在IASLC世界肺癌大会上呈现，结果概述可见摘要#MA07.04^[1]。入组受试者既往接受的治疗中位数为2，既往治疗包括奥希替尼 (n = 14)、吉非替尼 (n = 3)、阿法替尼 (n = 3) 和铂类药物化疗 (n = 5) 等。

疗效

中位随访7.1个月后，埃万妥单抗和拉泽替尼联合卡铂和培美曲塞的总缓解率 (ORR) 为50%（95%置信区间 [CI]；27-73），20例患者中有15例仍在接受治疗。

安全性

该联合治疗方案的安全性特征与各单药治疗方案之前报告的安全性特征一致，未观察到新的安全性信号或其他毒性证据。最常见的治疗中出现的不良事件 (AE) 包括中性粒细胞减少症 (85%)、皮疹 (75%)、输液相关反应和口腔炎 (60%)、疲乏和甲沟炎（各50%）以及血小板减少症和恶心（各40%）。具体试验结果汇报，敬请期待8月6日IASLC世界肺癌大会。

大咖点评

医学博士、美国内科医师协会会员、弗吉尼亚州肿瘤项目的首席执行官兼临床主任和研究调查员 Alexander Spira 谈到“EGFR突变的复发/难治性非小细胞肺癌患者目前治疗选择很少。对他们来说，精准医疗有可能改变他们疾病治疗的轨迹。我们在埃万妥单抗与拉泽替尼和化疗联合治疗中观察到的数据进一步证明了联合治疗方案对这些患者治疗的潜力，我们对未来更多改善 EGFR 阳性非小细胞肺癌患者结局的研究十分期待。”

杨森目前正在为 III 期 MARIPOSA-2(NCT04988295) 研究招募患者，以评价埃万妥单抗与拉泽替尼联合铂类化疗治疗在奥希替尼治疗期间或治疗后疾病进展的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的疗效及安全性^[7]。如果您想了解更多临床招募条件，可联系我们。

图3 图片来源：Pexels

新数据支持埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗EGFR突变非小细胞肺癌（二）

另外，来自1期 CHRYSALIS 研究 (NCT02609776) 的初治队列一线更新数据将在IASLC世界肺癌大会海报中展示（摘要#P1.16-01）。CHRYSALIS 是一项正在进行的研究，在携带各种 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌患者中评价埃万妥单抗单药治疗和联合治疗（包括与拉泽替尼联合治疗）的安全性、药代动力学和初步疗效^[8]。入组初治队列的患者患有非小细胞肺癌，特征为 EGFR 外显子19缺失 (n = 11) 或 L858R 突变 (n = 9)，50%的患者发生TP53 基因突变（TP53突变就是其由抑癌基因转变成癌基因的过程,突变后可导致其空间构象改变,丧失抑癌功能，导致恶性肿瘤增长速度明显）。

疗效

所有20例患者均证实缓解（ORR为100%）。中位随访22.3个月后，14例患者 (70%) 无进展并继续接受治疗，中位缓解持续时间和中位无进展生存期未达到。2例 L858R 突变患者在疾病进展后仍在接受治疗。基于2022年06月01日的最后数据截止日期（中位随访和治疗持续时间为28个月），12例患者（60%；9例外显子19缺失，3例外显子21 L858R突变）仍无进展并持续接受治疗。

安全性

埃万妥单抗与拉泽替尼联合使用的安全性特征与之前的报告一致，未发现新的安全性信号。7例患者 (35%) 发生严重程度≥3级的治疗相关不良反应。7名患者发生了埃万妥单抗或拉泽替尼相关不良事件，需减少剂量，最常见的不良反应是皮疹 (n = 5)。1例患者发生导致治疗中止的治疗相关间质性肺病。

大咖点评

杨森研发执行医学总监Joshua Bauml博士表示：“杨森出席今年的世界肺癌大会证明了我们不断努力改善非小细胞肺癌患者的结局，尤其是疾病特征为特定基因突变且目前标准治疗方案不足的患者。我们致力于评价联合治疗方案在初治背景下延缓疾病进展的潜力，并希望解决复发性/难治性疾病患者治疗耐药的持续挑战。”

杨森还将强调新一代测序 (NGS) 检测在识别可能从靶向治疗中获益的非小细胞肺癌患者的实用性的数据（摘要#MA12.05）。结果显示，与单基因检测相比，新一代测序检测识别突变的百分比更高，至适当靶向治疗的时间更短，每例患者的总检测费用更低^[9]。

期待在IASLC世界肺癌大会上杨森最新数据公布，为埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗EGFR突变非小细胞肺癌提供循证证据，为EGFR突变非小细胞肺癌带来新希望！