中山医院胡洁教授：驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌进展

2022年9月4日下午，泛长三角胸部肿瘤罕见论坛顺利举办，此次会议的主题是“罕卫而行，肺启新篇”，国内各地的专家共同交流了肺癌罕见靶点目前的研究进展以及诊疗中遇到的问题。大会开始，复旦大学附属中山医院的胡洁教授对驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌的进展进行了年中盘点。

胡洁教授介绍

驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌治疗趋势：精益求精，臻于至善

2022年驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌的治疗呈现出这样的发展趋势：

(1)经典突变的药物选择不断增加，药物适应症范围也在不断扩大，步入“深水区”;

(2)罕见突变的新药研发速度加快，联合疗法的疗效凸显，迈上新台阶。

但总体而言，2022年驱动基因阳性非小细胞肺癌的研究进展主要还是集中在罕见靶点。

随着基因检测技术的提高和规范化，有越来越多的肺癌驱动基因被发现。从最早的EGFR靶向药开始，不断有新的药物获批上市，而且类型不仅仅局限于小分子抑制剂，还包括抗体偶联药物(ADC)、双特性抗体等。

报告中，胡洁教授主要讲述了5类罕见靶点的临床研究进展，分别为EGFR、BRAF、MET、KRAS以及其他罕见靶点。

EGFR—20号外显子插入突变新药辈出，联合模式或可逆转耐药

EGFR靶向治疗最近两年比较大的进展主要集中在20号外显子插入突变。2004年这种突变类型首次被发现，前期十几年的临床研究一直没有突破瓶颈，一代、二代或三代药物的疗效都比较有限，客观缓解率仅为20%左右。

EFGR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌药物研究进展

新药

埃万妥单抗与莫博替尼疗效相似

2019年，埃万妥单抗(Amivantamab)和莫博替尼(Mobocertinib,TAK 788)的出现改变了这种局面，两者分别在2021年5月和2021年9月获得美国药监局(FDA)批准上市，用于二线治疗局部晚期或转移性的20号外显子插入突变的非小细胞肺癌。

图左：埃万妥单抗，美国杨森，350 mg/7 ml；图右：莫博替尼，日本武田，40 mg

有研究对这两种药物进行了比较，从疗效上来看，总生存期和无进展生存期方面没有统计学显著差异，疗效相似，都能为患者带来生存获益。

CLN-081客观缓解率达41%，安全性佳

在今年6月份举办的2022美国临床肿瘤学会年会(ASCO)中，中国原研的CLN-081(TAS6417)公布了1期和2a期临床研究结果，试验共纳入73例患者，其中1/3患者曾接受过EGFR治疗，而且1/3以上的患者具有中枢神经系统转移。

结果显示，接受CLN-081治疗的患者获得了41%的客观缓解率(ORR)，中位缓解持续时间(DOR)超过21个月，中位无进展生存期(PFS)目前是12个月;此外，其安全性也是可控的，不良反应以1-2级的轻度事件为主。

该项研究的2b阶段计划将于2022年下半年开始，主要是对特异性脑转移患者进行扩大样本量的研究。

舒沃替尼客观缓解率高达52.4%

2022年世界肺癌大会(WCLC)期间，公布了舒沃替尼(Sunvozertinib )1期和2期多中心临床研究(WU-KONG1、WU-KONG2和WU-KONG6)的汇总分析结果。

舒沃替尼疗效结果

研究共纳入119例患者，其中84例患者分到300 mg剂量组，这部分患者的客观缓解率(ORR)达到了52.4%，也是截止到目前为止，EGFR 20插入突变抑制剂里面相对较高的数据;此外，舒沃替尼对脑转移患者的客观缓解率可以达到44%，也显示出了对中枢神经系统转移的有效性。

安全性方面，绝大多数治疗相关不良事件为轻度，且可通过安全性管理恢复，总体来说安全性良好。

胡洁教授指出，值得注意的一点是，对于20号外显子插入的不同位点，无论是近环插入还是远环插入，舒沃替尼的客观缓解率都稳定在40%-50%范围内，没有显示出对不同插入位点的疗效差异，因此舒沃替尼在未来治疗EGFR 20号外显子插入突变的前景非常广阔。

联合用药

埃万妥单抗联合拉泽替尼应对耐药，客观缓解率达33%

2022 ASCO大会公布了埃万妥单抗(Amivantamab)联合拉泽替尼(lazertinib)对奥希替尼和含铂化疗耐药患者的初期疗效数据，结果表明，客观缓解率(ORR)为33%，中位无进展生存期(PFS)为5.1个月，中位缓解持续时间(DOR)为9.6个月，中位总生存期(OS)为14.8个月。

埃万妥单抗联合拉泽替尼疗效结果

胡洁教授认为，关键问题在于安全性。因为是双药联合治疗，所以毒性较明显，安全性结果表明因毒性导致剂量中断、减少和停用的患者比例分别为35%、9%和7%，而且有11例患者(7%)发生药物相关的间质性肺炎，这是可能导致未来临床应用受限制的原因之一，因此未来需要进一步探索如何对该联合用药进行优化，从而降低毒性。

BRAF靶点—达拉非尼+曲美替尼客观缓解率最优

2022世界肺癌大会(WCLC)中公布了首个中国肺癌BRAF突变的前瞻性临床研究结果，验证和补充了中国患者的疗效和安全性数据。

结果表明，无论是一线还是后线治疗，达拉非尼(Dabrafenib)+曲美替尼(Trametinib)双靶组合的客观缓解率均高达75%，中位无进展生存期为14.6个月;而且整体安全性可控，最常见的不良反应是发热，发生率也只有45%。

达拉非尼+曲美替尼双靶组合在中国患者中的疗效

2022年3月22日，达拉非尼+曲美替尼这一双靶组合获得中国国家药监局批准新适应症，用于治疗BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌，同时这也是目前中国批准的第一个针对BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌的双靶联合药物。

MET—卡马替尼治疗14跳突带来新希望

MET靶点的基因变异类型较多，目前比较明确的驱动基因变异是MET 14号外显子跳跃突变(以下简称MET14跳突)，发生率在总体非小细胞肺癌中约占3%-4%;它在肺肉瘤样癌中发生率较高一些，约为25%。

现有的治疗MET14跳突的特异性抑制剂包括卡马替尼(Capmatinib)、特泊替尼(Tepotinib)、赛沃替尼(Savolitinib)、谷美替尼(Glumetinib)等，它们都显示出了对MET14跳突变异的有效性，但是从疗效和安全性数据上来看，卡马替尼是相对来说最好的，NCCN指南也将卡马替尼作为MET14跳突治疗的优选推荐。

初治患者：客观缓解率接近70%

2022欧洲肺癌大会(ELCC)上公布的最新汇总分析数据显示，卡马替尼在初治患者中的客观缓解率达68.8%，接近70%;疾病控制率高达98%;中位无进展生存期达12.5个月，超过1年;中位总生存期超过2年，显示出了非常好的疗效。

卡马替尼在初治患者中的疗效

经治患者：客观缓解率达40%-50%

在经治患者中，卡马替尼的客观缓解率为40%-50%，中位总生存期超过一年。从结果来看，无论初始治疗还是后线治疗，卡马替尼对MET14跳突都能起到非常好的特异性抑制作用，但是相比而言，还是初始治疗的疗效数据会更漂亮一些。

卡马替尼在经治患者中的疗效

卡马替尼颅内疗效同样优异

临床研究数据和真实世界研究数据都表明，卡马替尼对于颅内转移病灶的缓解和全身总体的病灶缓解表现出一致性，真实世界的颅内客观缓解甚至高达95%，而且还有患者出现了颅内病灶的完全消退。此外，卡马替尼在有颅内转移病灶的患者中的安全性也同样可控。

KRAS—新药辈出，JDQ443疗效亮眼

KRYSTAL研究更新，adagrasib客观缓解率达43%

2022 ASCO大会上公布了KRYSTAL-1研究的最新结果，该试验旨在探究阿达格拉西布(adagrasib)在经治的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中的疗效。

初步数据显示，客观缓解率为43%，疾病控制率为80%，中位无进展生存期为6.5个月;安全性方面，整体可控，治疗相关的不良反应发生率为97%，3-4级不良反应发生率为43%。

阿达格拉西布在经治患者中的疗效

此外，对于具有中枢神经系统转移的KRAS 突变晚期非小细胞肺癌患者，阿达格拉西布同样有效，使得患者的颅内病灶缩小。

从以上结果来看，阿达格拉西布的初步数据和其他药物的数据比较一致，中规中矩，没有较大幅度的提升。

JDQ443单药最佳疗效客观缓解率达55%

2022美国癌症研究协会(AACR)年会上公布了1b期和2期KontRASt-01研究的结果，这是一项单臂试验，旨在评估JDQ443在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中的疗效，其中非小细胞肺癌患者共7例。

结果显示，客观缓解率为57%，有1例患者出现了肿瘤缩小;此外，安全性相对来说可控。目前的样本量还比较少，只有7例，未来需要进行扩大样本量的研究，以进一步证实JDQ443的有效性。总体而言，JDQ443有希望成为KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的治疗新选择。

JDQ443的疗效结果

GDC-6036单药Ⅰa期研究初绽锋芒

GDC-6036也是一个针对KRAS G12C突变的特异性抑制剂，具有非常强的肿瘤生长抑制作用。

临床研究显示，对于RAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者，GDC-6036的客观缓解率为46%，安全性可控。

D1553崭露头角

D1553的客观缓解率为38%，疾病控制率高达92%，中位无进展生存期为7.6个月;安全性良好，没有治疗相关的致死性的不良事件报告，停药率和减量患者比例都比较小。因此，D1553也是一个非常有前景的KRAS G12C突变特异性抑制剂。

D1553的疗效结果

其他少见靶点—RET、ROS1、HER2治疗进展快

RET：中国开启RET融合阳性患者的精准治疗时代

现有的RET特异性抑制剂包括普拉替尼(pralsetinib)和塞尔帕替尼(Selpercatinib,LOXO-292)，这两种药物对于初治患者和经治患者的客观缓解率都在70%左右，并且在中国患者群体中的数据略微有所提高，总体上与全球疗效保持一致。

普拉替尼和塞尔帕替尼分别在全球和中国的疗效数据

ROS1融合：靶向治疗汇总

ROS1的进展相对来说比较快，目前国内可及的药物有很多种，包括克唑替尼(crizotinib)，色瑞替尼(ceritinib)、恩曲替尼(entrectinib)和劳拉替尼(lorlatinib)。

针对ROS1的现有靶向药

其中，恩曲替尼今年8月底刚刚在中国获批上市，它今年更新的疗效数据也非常吸引人，无论基线时是否有脑转移，客观缓解率都可以达到60%以上，一线治疗的中位无进展生存期为16.8个月，中位总生存期为44个月。

恩曲替尼的疗效数据

HER2：传统小分子和新药纷纷突破，覆盖不同突变类型

目前HER2的靶向药物也比较多，包括DS-8201、波齐替尼(Poziotinib)、吡咯替尼。

DS-8201前不久刚刚在美国药监局(FDA)获批，用于HER2突变的转移性或不可切除性非小细胞肺癌，客观缓解率可达55%，中位无进展生存期为8.2个月，中位总生存期为17.8个月。

DS-8201，英国阿斯利康，100 mg

波齐替尼和吡咯替尼也显示出了部分疗效，其中波齐替尼已在2021年12月向美国药监局提出了新药申请。

胡洁教授指出，针对HER2不同的变异类型，不同的药物在不同变异位点上的疗效是否有差异，是未来比较大的一个研究方向。

新药研发有惊喜，少见突变不少见

总的来说，罕见靶点主要有以下三个大方向的突破：

(1)从过去的无药可及到了现在这种有药不可及的阶段，越来越多药物正在获批的路上;

(2)我们对罕见突变的认识程度不断加深，对其耐药机制也不断有新的发现;

(3)新型药物可应用于不同的罕见突变，并且不断有新的临床研究成果出现。

胡洁教授认为，未来的研究重点应该是探索如何将这些新型药物与现有的化疗和免疫治疗相结合，以期最大程度改善罕靶点突变非小细胞肺癌患者的生存，使得患者临床获益最大化。