耶鲁癌症中心|德瓦鲁单抗联合治疗非小细胞肺癌客观缓解率翻倍！

2019年德瓦鲁单抗（durvalumab）在中国批准上市，为不可切除的III期非小细胞肺癌患者带来新希望，2022ASCO指南推荐在初始治疗期间接受同步放化疗且无疾病进展的III期非小细胞肺癌患者应接受长达12个月的德瓦鲁单抗^[1]治疗。近期发布于“肿瘤学”顶级杂志《临床肿瘤杂志(JClinOncol)》上的最新II期COAST试验对德瓦鲁单抗联合治疗不可切除的III期非小细胞肺癌患者的疗效进行了阐述。

联合治疗，有望扩展标准治疗

研究主要作者耶鲁癌症中心医学和药理学教授RoyS.Herbst表示“这些新数据有可能改变晚期非小细胞肺癌患者的护理标准，为我们提供新的治疗方案，能够对患者的生活产生重大影响。”COAST研究旨在通过研究德瓦鲁单抗单用与联用抗CD73单抗oleclumab或抗NKG2A单抗monalizumab在接受放化疗（CRT）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的作用，扩展当前的标准治疗。

图1 德瓦鲁单抗 英国阿斯利康 500mg/10ml

强强联手，新型组合免疫疗法走向“巅峰”

试验方案

将患者随机分配(1:1:1)至三组，对照组患者接受德瓦鲁单抗治疗。A组患者接受德瓦鲁单抗联合oleclumab治疗。B组患者接受德瓦鲁单抗联合monalizumab治疗。oleclumab和monalizumab的给药方案基于既往I期联合用药研究。所有药物均静脉给药长达12个月或直至疾病进展或出现不可接受的毒性^[2]。

终点和评估

主要终点是研究者根据RECISTv1.1评估确认的客观缓解率(ORR)。关键次要终点包括安全性、缓解持续时间、疾病控制率、研究者评估的无进展生存期（PFS）(RECISTv1.1)、12个月无进展生存（PFS）率和总生存期（OS）。

临床疗效

客观缓解率

两种联合治疗组主要终点（客观缓解率，ORR）数值均高于德瓦鲁单抗单药治疗组。在所有随机分配的患者中，德瓦鲁单抗联合oleclumab组的客观缓解率为30.0%（n=18例缓解者；95%CI，18.8-43.2），德瓦鲁单抗联合monalizumab组为35.5%（n=22例缓解者；95%CI，23.7-48.7），德瓦鲁单抗单药组为17.9%（n=12例缓解者；95%CI，9.6-29.2）。

疾病控制率

第16周疾病控制率在德瓦鲁单抗联合oleclumab组为81.7%(95%CI，69.6-90.5)，德瓦鲁单抗联合monalizumab组为77.4%(95%CI，65.0-87.1)，仅德瓦鲁单抗组为58.2%(95%CI，45.5-70.2)。

无进展生存期

与德瓦鲁单抗单药治疗相比，两种联合治疗的无进展生存期均延长（图2）。两种联合用药的12个月无进展生存率均较高，德瓦鲁单抗联合oleclumab组为62.6%[95%CI，48.1-74.2]，德瓦鲁单抗联合monalizumab组为72.7%[95%CI，58.8-82.6]，德瓦鲁单抗单药组为33.9%[95%CI，21.2-47.1]；图2）。德瓦鲁单抗联合oleclumab未达到中位无进展生存期，德瓦鲁单抗联合monalizumab中位无进展生存期为15.1个月（95%CI，13.6至不可估计），德瓦鲁单抗单药中位无进展生存期为6.3个月（95%CI，3.7至11.2）（图2）。

图2 无进展生存期(ITT人群)

安全性

两种联合治疗方案的安全性特征与德瓦鲁单抗单药治疗相似，治疗中出现的不良反应的发生率相似。联合治疗组中最常见的不良反应为咳嗽、呼吸困难、肺炎、乏力和瘙痒，而呼吸困难、咳嗽、肺炎和关节痛是德瓦鲁单抗单药组最常见的不良反应。durvaleclumab+olumab组、durvalumab+monalizumab组和durvalumab单药组出现任何级别（3/4级）的放射性肺炎发生率分别为11.9%(0%)、4.9%(0%)和4.5%(1.5%)。

据了解，COAST试验是在不可切除的III期非小细胞肺癌患者中证明新型组合免疫疗法改善临床结果的首个随机II期研究，特别是此疗法将抗CD73或抗NKG2A治疗与标准抗PD-L1治疗相结合。循证证据表明，与德瓦鲁单抗单药治疗相比，oleclumab或monalizumab与德瓦鲁单抗联合治疗可提供额外的临床获益。与durvalumab单药治疗相比，两种联合治疗方案均增加了客观缓解率并延长了无进展生存期。重要的是，无进展生存期曲线在约2-4个月时显示早期分离，并随时间持续。

展望

多位学者正在研究不可切除的III期非小细胞肺癌的替代联合治疗方案，COAST研究是第一项证明通过联合治疗的额外免疫调节可改善临床结果的随机研究，表明通过解决耐药和疾病复发的机制，如CD73和NKG2A通路，可以进一步改善标准治疗PACIFIC方案的临床获益。此外，COAST研究的结果也为oleclumab和monalizumab靶向这些通路治疗其他类型的肿瘤提供了进一步的支持。

综上，中期数据表明，对于放化疗后无疾病进展的不可切除III期非小细胞肺癌患者，在德瓦鲁单抗基础上加用新型药物oleclumab或monalizumab显示出比德瓦鲁单抗单药治疗更多的临床获益。各组的安全性特征相似，在任一联合治疗中均未发现新的或显著的安全性信号。