卡博替尼假药案—现实版我不是药神

2019年2月，山东聊城的“假药”案将卡博替尼推上了舆论的风头，肿瘤科医生向罹患非小细胞肺癌且已出现化疗药耐药的患者推荐个人代购卡博替尼，但不幸的是，患者服用后死亡，山东法院最终判定卡博替尼为“假药”。

卡博替尼到底是不是“假药”?

卡博替尼并不是假药，它是由美国Exelixis生物制药公司研发的一种新型分子靶向药物，的确具有抗癌的功效，因尚未在国内上市，在医院和药店买不到，而当时，药品管理法一律将未批准上市的进口药判定为“假药”，正是由于卡博替尼案件的冲击，2019年12月1日起，新修订的药品管理法取消了未批准上市的进口药“按假药论处”、“按劣药论处”的表述，这类进口药不再被列为假药。

卡博替尼的多项适应症已获美国药监局(FDA)批准：

2012年—进展性或转移甲状腺髓样癌(MTC)

2016年—经抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌(RCC)

2017年—伴有C-met扩增的晚期非小细胞肺癌和发生骨转移的晚期前列腺癌

2018年—既往接受过索拉非尼或其他标准全身治疗后发生进展的晚期肝细胞癌

因卡博替尼能够治疗多种癌症，又被称为癌症的“万金油”。

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卡博替尼的作用机制是什么?

卡博替尼能够治疗多种癌症，主要在于其能够抑制多种激酶的活性。它可抑制受体酪氨酸激酶AXL和RET、血管内皮生成因子受体 1(VEGFR-1)、VEGFR-2、VEGFR-3、肝细胞生长因子受体(MET)、干细胞生长因子受体(KIT)、酪氨酸激酶受体(TRKB)、FMS样酪氨酸激酶 3(FLT-3)及上皮生长因子样域酪氨酸激酶2(TIE-2)的酪氨酸激酶活性。

上述的所有激酶可抑制肿瘤细胞的凋亡，参与肿瘤血管生成及肿瘤侵袭等。而卡博替尼能够抑制上述激酶活性，通过杀死肿瘤细胞，减少肿瘤转移，并抑制肿瘤血管的新生，发挥抗肿瘤作用^[1]，是当之无愧的抗癌“多面手”，特别是在肝癌治疗上取得了不错的成绩。

美国药监局批准卡博替尼二线治疗晚期肝癌

2019年欧洲肿瘤协会(ESMO)大会上，公布的CELESTIAL研究的III期试验数据，直接让卡博替尼顺利“晋级”。

在III期试验中，纳入了733例在索拉非尼治疗后疾病发生进展的晚期肝癌患者，相较于安慰剂组，卡博替尼治疗组患者的寿命延长(8个月vs10.2个月)，尤其是死亡风险降低了24%，治疗组患者的无进展生存时间是安慰剂组的近3倍(1.9个月vs5.2个月)，并且在治疗过程中没有出现新的不良事件，总体安全性较好，基于这项试验的良性结果，2019年1月14日，FDA正式批准卡博替尼二线治疗既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者^[2]。

但卡博替尼一线治疗晚期肝癌的研究却遇到了瓶颈，尽管在COSMIC-312的中期研究中，接受卡博替尼联合治疗的患者无进展生存期(PFS)显著得到改善，总生存期(OS)也表现出良性趋势，但不幸的是，去年的ESMO Asia会议上公布的III期结果，却打破了对卡博替尼的美好愿景。

卡博替尼一线治疗晚期肝癌

2022年7月4日，COSMIC-312研究的最终结果在《柳叶刀杂志》上正式发表，这项纳入837例晚期肝癌患者的研究，探索了卡博替尼联合阿替利珠单抗对比肝癌“金标准”索拉非尼的疗效和安全性的优势。

疗效结果

中位无进展生存期(PFS)：中位随访13.3个月后，卡博替尼联合治疗组为6.8个月，索拉非尼组为4.2个月

中位总生存期(OS)：卡博替尼联合治疗组为15.4个月，索拉非尼组为15.5个月

患者的PFS曲线图

患者的OS曲线图

安全性结果

最常见的严重不良事件：丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、高血压、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高和掌跖红肿疼痛；

治疗相关的严重不良事件：卡博替尼联合治疗组、索拉非尼组以及卡博替尼单药组分别为18%、8%和13%。

研究表明，卡博替尼联合治疗和单药治疗的无进展生存时间比索拉非尼长2.6个月^[3]，在延长患者寿命上，与索拉非尼的疗效相当。

卡博替尼有望成为靶向药的新选择

作为广谱抗癌药，卡博替尼能够治疗多种癌症，又因为其多靶点特色，使卡博替尼成为部分化疗耐药患者的新选择，不断冲击索拉非尼的“宝座”。随着索拉非尼的广泛应用以及肝癌细胞的变异更新，越来越多的患者出现对索拉非尼治疗无效或耐药，而卡博替尼填补了空缺，使这类患者也能得到有效治疗。

为晚期肝癌患者的转化治疗带来希望

尽管晚期肝癌治疗的核心仍是让患者“伴癌生存”的时间更久，但医生和患者又有了新的目标—转化治疗，将不可切除的晚期肝癌转化为可切除的肝癌，再通过手术彻底根治肝癌。可惜的是，索拉非尼没有转化治疗的功效，而卡博替尼却能够做到做到这一点，因此，卡博替尼有望成为肝癌靶向药的新选择。

聊城“假药”案中，药不对症以及药物的副作用造成了患者的死亡，这也引发了新的疑问，卡博替尼该怎样正确使用？如何将副作用和不良反应降到最低？但作为一款广谱抗癌药，卡博替尼有望成为解决多种肿瘤耐药的突破口，期待它在中国早日上市！