双免疫疗法|英飞凡联合替西木单抗治疗晚期肝癌新突破

肝癌的发病机制

我国是肝癌大国，占全球新发肝癌的一半以上，甚至还有逐年上升的趋势，成为威胁国民健康的“头号敌人”，那肝癌又是如何产生的呢?

肝脏自发的癌症病因有很多，目前，还没有一个统一的定论，但病毒感染，尤其是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒是肝癌致病的主要原因，患者长期酗酒、患有非酒精性肝病以及经常摄入霉变的食物(霉变多由黄曲霉毒素B1污染导致)，以及肝硬化，都与肝癌的发生密切相关，而脂肪肝和2型糖尿病患者更易罹患肝癌，因此被认为是直接引发肝癌的致病因素^[1]。

肝癌的传统治疗方案有哪些?

目前，肝癌的药物治疗多通过靶向药、化疗药以及免疫药进行，并且已衍生出多种联合治疗方案，如靶向联合免疫、化疗联合免疫等，这些治疗方案各有利弊。

在2017年，任职于浙江大学生命科学研究院的赵斌，在新华社的采访中提到“具有识别和对抗癌细胞功能的免疫细胞‘缴械投降’，是肿瘤细胞得以进一步发展的重要原因”^[2]，又一次将免疫治疗推上了风口浪尖。

什么是免疫治疗?

免疫反应是什么？

说到免疫治疗，就不得不先提一下免疫反应。

免疫反应是人体对细菌、病毒和不健康细胞等，做出的防御反应，人体共有三道防线，免疫反应就占两道：

第一道防线—非特异性免疫是人体先天的、固有的免疫，作用范围广泛但较弱

第三道防线—特异性免疫针对的是特定的病原体(尤其是癌细胞)，作用强，更专一

“缴械投降”的免疫细胞绝大多数和特异性免疫反应有关，因此免疫治疗大多增强的是特异性免疫反应。

免疫治疗的原理

免疫治疗就是通过免疫药物增强自身免疫系统的特异性免疫反应，从而增强机体对肿瘤的免疫排斥反应，抑制或直接杀死肿瘤细胞，减少肿瘤的复发和转移^[3]。换句话说，免疫治疗就是增加患者自身免疫力抵抗癌症。

免疫治疗的药物有几种?

目前，免疫治疗药物类型包括抑制PD-1(程序性死亡受体1)、PD-L1(程序性死亡配体1)、CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)的药物等。

其中PD-L1是PD-1的配体，两者结合后，可欺骗免疫细胞识别肿瘤细胞，导致对肿瘤手下留情，不但不杀死肿瘤细胞，还让其在人体内留存(医学上称为免疫逃逸)，只要抑制PD-1和PD-L1的任一方，就可以阻止它们的“牵手”，使免疫细胞坚持自己的原则，消灭和清除肿瘤细胞。

而CTLA-4的存在阻碍了免疫T细胞的增殖，使免疫细胞进入近似休眠的状态，通过抑制CTLA-4，从而唤醒昏昏欲睡的免疫细胞，继续进行增殖，攻打肿瘤细胞。

什么是双免疫治疗?

两种免疫治疗药物联合应用，就称为“双免疫治疗”，相较于传统单一免疫药物治疗，双免疫治疗能够更加充分地增强免疫反应。

2021年，百时美施贵宝公司研发的全球首个CTLA-4抑制剂——伊匹木单抗(伊匹单抗、ipilimumab)在中国正式上市，其与PD-1抑制剂纳武单抗联合，可用于治疗不可切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤，这是国内首个且是目前唯一获批的双免疫治疗^[4]。

而作为肝癌大国，针对肝癌的双免疫治疗刻不容缓，Abou-Alfa教授等“先行者”在2022年欧洲肿瘤学会(ESMO)在世界胃肠道肿瘤大会上，公布了全球首个肝癌双免疫治疗—英飞凡(德瓦鲁单抗、durvalumab)联合替西木单抗(Tremelimumab)，III期HIMALAYA研究的最新数据。

英飞凡联合替西木单抗—1+1≥2，增强免疫反应

英飞凡和替西木单抗是什么?

英飞凡是由阿斯利康研发的抗PD-L1药物，药品名为德瓦鲁单抗，能够阻止PD-1和它的配体PD-L1结合，防止肿瘤细胞因二者的结合发生免疫逃逸，现被美国药监局批准用于治疗不可切除的III期非小细胞肺癌患者，还可用于治疗局晚期或转移性尿路上皮癌患者。

英飞凡 英国阿斯利康 500mg/10ml

替西木单抗也是由阿斯利康研发的，是抗CTLA-4的新药，能够抑制CTLA-4，增强免疫T细胞增殖，促进免疫系统向肿瘤细胞发起攻击,美国药监局已批准其用于治疗恶性间皮瘤。

英飞凡和替西木单抗的协同作用

替西木单抗主要在免疫反应的初始阶段发挥作用，在淋巴结中促进T细胞的增殖，T细胞增殖能够增强免疫反应，T细胞甚至可以直接杀伤肿瘤细胞。而英飞凡主要作用于免疫反应的后期，在包括肿瘤组织在内的外周组织中，阻止PD-1结合PD-L1，使受到抑制的T细胞强硬起来，促进细胞溶解，以及自然杀伤相关基因的上调(促进自然杀伤细胞的增殖，以发挥抗肿瘤作用)^[5]，杀死肿瘤细胞。

两药在起效时间、作用和效应位置均不同，各司其职的同时，又不影响彼此的工作，在肝癌治疗中实现的协同作用。

喜报！双免疫治疗超三成患者寿命延长3年以上

III期HIMALAYA研究共纳入1171例初治的不可切除的肝癌患者，随机分为三组，治疗组接受替西木单抗联合英飞凡双免疫治疗，对照1组接受英飞凡治疗，对照2组接受索拉非尼治疗。

疗效结果

本文就三年缓解率（OS率）、客观缓解率(ORR)、中位总生存期(OS)和中位无进展生存期(PFS)进行了重点论述。

三年OS率：治疗组、对照1组和对照2组36个月的OS率分别为30.7%、24.7%和20.2%

ORR：治疗组、对照1组和对照2组的ORR分别为20.1%、17.0%和5.1%

中位OS：治疗组、对照1组和对照2组分别为16.43个月、16.56个月和13.77个月

中位PFS：治疗组、对照1组和对照2组分别为3.8个月、3.7个月和4.1个月

试验中患者的中位总生存期和中位无进展生存期

安全性结果

死亡率：治疗组和对照2组分别有66.7%(262例)和75.3%(293例)的患者死亡，治疗组双免疫治疗比索拉非尼降低22%死亡风险

3-4级不良事件(重度)：治疗组50.5%、对照1组37.1%和对照2组52.4%的患者，出现3-4级治疗相关的不良事件

研究表明，与索拉非尼和英飞凡单药相比，英飞凡联合替西木单抗的双免疫治疗方案，显著延长了患者的生存时间，其中有31%的患者生存期超过3年，而索拉非尼仅为20%^[6]，这意味着双免疫治疗也许能让晚期肝癌患者长期伴癌生存。

英飞凡联合替西木单抗获美国药监局认定

2020年1月，美国食品药品监督管理局(FDA)正式授予英飞凡联合替西木单抗，治疗肝癌患者的“孤儿药”称号。“孤儿药”是指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，又称“罕见药”，因疾病罕见，患者群体少，导致市场需求不高，但研发成本高昂，极少有制药企业着重于罕见病药物的研发，故这些药被形象地称为“孤儿药”。而这一具有历史性的举措，将推动着整个肝癌免疫治疗的迸发式前进。

然而双免疫治疗还仍面临两个棘手的难题，治疗相关的不良反应增加^[7]和高昂的费用，如何让高获益不再具有高风险?英飞凡什么时候进医保?伟华将持续关注并追踪报道。也许胜利的曙光就在前方，终有一天，双免疫治疗能够安全高效地造福肝癌患者。