伊布替尼(Imbruvica)的说明书

对于慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤以及华氏巨球蛋白血症以及慢性移植物抗宿主病，伊布替尼以其独特的作用机制，为患者提供了新的治疗选择。目前已经在国内上市，本文就伊布替尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

伊布替尼适用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)成人患者的治疗。

2.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤伴17p缺失

伊布替尼适用于17p缺失的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的治疗。

3.华氏巨球蛋白血症

伊布替尼适用于治疗成人华氏巨球蛋白血症(WM)。

4.慢性移植物抗宿主病

伊布替尼适用于1岁及以上的成人和儿童慢性移植物抗宿主病(cGVHD)患者在一种或多种全身治疗失败后的治疗。

伊布替尼

(二)用法用量

1.推荐剂量

(1)慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症

①对于CLL/SLL和WM，伊布替尼的推荐剂量为420mg，每日一次，直至疾病出现进展或不可接受的毒性。

②对于CLL/SLL，伊布替尼可以作为单药给药，也可以与利妥昔单抗或奥妥珠单抗合用，或与苯达莫司汀和利妥昔单抗(BR)合用。

③对于WM，伊布替尼可以单独给药或与利妥昔单抗联合给药。

④当伊布替尼与利妥昔单抗或奥妥珠单抗联合使用时，考虑在同一天给予伊布替尼之前给予利妥昔单抗或奥妥珠单抗。

(2)慢性移植物抗宿主病(cGVHD)

对于12岁及以上cGVHD患者，伊布替尼的推荐剂量为420mg/天，每日一次，对于1岁至12岁以下cGVHD患者，伊布替尼的推荐剂量为240mg/㎡，每天一次(最高剂量为420mg)，直到cGVHD疾病进展或者出现潜在恶性肿瘤复发或不可接受的毒性。当患者不再需要治疗cGVHD时，应根据患者个体的医学评估停用伊布替尼。

表1：1至12岁以下患者使用伊布替尼胶囊/片剂或口服混悬液时，基于体表面积(BSA)的推荐剂量。

2.用药管理

①建议每天在大约同一时间服用伊布替尼。服用时将片剂或胶囊与一杯水一起吞下。请勿打开、折断或咀嚼胶囊，也不要切、压碎或咀嚼药片。

②按照使用说明了解伊布替尼口服混悬剂的进一步给药细节。

③如果某次的伊布替尼没有在规定的时间服用，可以在同一天尽快服用，并在第二天在正常的时间继续用药。不要服用额外剂量的伊布替尼来弥补错过的剂量。

3.不良反应的剂量调整

对于表2中列出的不良反应，需中断伊布替尼治疗。一旦不良反应改善到1级或恢复，则可以遵循推荐的剂量进行调整(见表2)。

表2：不良反应的推荐剂量调整

表3：基于BSA的推荐剂量调整，使用伊布替尼胶囊/片剂或口服混悬液。

4.CYP3A抑制剂使用的剂量调整

建议的剂量修改如下表。停用CYP3A抑制剂后，恢复原剂量的伊布替尼。

表4：CYP3A抑制剂的推荐剂量修改

5.用于肝损害的剂量调整

(1)成年b细胞恶性肿瘤患者

轻度肝功能损害(ChildPughA级)患者的推荐剂量为每日140mg，中度肝功能损害(ChildPughB级)患者推荐剂量为70mg/天，严重肝功能损害(Child-PughclassC)患者应避免使用伊布替尼。

(2)cGVHD患者

①对于总胆红素水平>1.5-3倍正常值(ULN)的12岁及以上患者，推荐剂量为每日140mg(除非是非肝源性或吉尔伯特综合征)。

②对于1至12岁以下总胆红素水平>1.5至3倍ULN的患者(除非是非肝源性或吉尔伯特综合征)，推荐剂量为每日80mg/m2。

③总胆红素水平>3倍ULN的患者避免使用伊布替尼(除非是非肝源性或吉尔伯特综合征)。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，儿童以及老年患者在医生指导下用药。

(四)禁忌症

尚不明确。

(五)副作用

1.B细胞恶性肿瘤患者：最常见(≥30%)的不良反应是血小板减少、腹泻、疲劳、肌肉骨骼疼痛、中性粒细胞减少、皮疹、贫血、瘀伤和恶心。

2.成人或儿童cGVHD患者：最常见(≥20%)的不良反应是疲劳、贫血、瘀伤、腹泻、血小板减少、肌肉骨骼疼痛、发热、肌肉痉挛、口腔炎、出血、恶心、腹痛、肺炎和头痛。

(六)注意事项

1.出血

应根据手术类型和出血风险，考虑在术前和术后至少3-7天内保留伊布替尼的益处和风险。

2.传染病

对于机会性感染风险增加的患者，应考虑根据护理标准进行预防。医生应注意监测和评估患者的发热和感染情况，并给予适当治疗。

3.心律失常、心力衰竭和猝死

应评估患者的心脏病史和心脏功能，并监测是否存在心律失常。对于出现心律失常症状(如心悸、头晕、晕厥、胸痛)、新发呼吸困难或其他心血管疾病的患者，应进一步评估(如心电图、超声心动图)。适当处理心律失常和心力衰竭，遵循剂量调整指南，并评估继续使用伊布替尼治疗的风险和益处。

4.高血压

接受伊布替尼治疗的患者应持续监测血压，在使用伊布替尼治疗的整个过程中酌情开始或调整抗高血压药物，并遵循3级或更高级别高血压的剂量调整指南。

5.血细胞减少

用药期间应每月监测全血细胞计数。

6.第二原发恶性肿瘤

最常见的第二原发恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌(6%)。

7.肿瘤溶解综合征

需评估基础风险(例如高肿瘤负荷)并采取适当的预防措施。医生应密切监测患者并酌情进行治疗。

8.胚胎-胎儿毒性

医生需提醒孕妇注意对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在使用伊布替尼治疗期间和最后一次服药后1个月内采取有效避孕措施。

(七)治疗效果

1.试验设计

这是一项双盲、随机、安慰剂对照的试验，评估伊布替尼联合利妥昔单抗治疗华氏巨球蛋白血症(WM)的有效性和安全性。

2.试验过程

试验对象为已确认有症状的既往未治疗的华氏巨球蛋白血症患者，或既往接受过利妥昔单抗治疗的患者。患者被随机分配到每日一次的伊布替尼420mg联合利妥昔单抗或安慰剂联合利妥昔单抗组。

3.试验结果

在中位随访50个月的最终分析中，无论MYD88或CXCR4突变状态、既往治疗和关键患者特征如何，伊布替尼联合利妥昔单抗在WM患者的临床结局方面都显示出持续的优越性。

(八)药物相互作用

1.CYP3A抑制剂

(1)伊布替尼与强效或中度CYP3A抑制剂合用可能会增加伊布替尼的血药浓度，从而增加药物相关毒性的风险。当与泊沙康唑、伏立康唑和中度CYP3A抑制剂合用时，建议调整伊布替尼的剂量。

(2)在使用伊布替尼期间，避免同时使用其他强效CYP3A抑制剂。如果只是短期使用(如7天或更短的抗感染)其他强效CYP3A抑制剂，则在用药期间需中断伊布替尼。

(3)由于葡萄柚和塞维利亚橙子中含有强或中度CYP3A抑制剂，因此在伊布替尼治疗期间避免进食。

2.CYP3A诱导剂

伊布替尼与强CYP3A诱导剂合用可降低伊布替尼浓度。避免与强效CYP3A诱导剂同时给药。

(九)储存条件

1.胶囊：储存瓶在室温20°C至25°C，允许短暂暴露于15°C至30°C的温度中，需保留在原包装中直到分配。

2.片剂：将片剂保存在原包装中，室温为20°C至25°C，允许短暂暴露于15°C至30°C的温度中。

3.悬浮液：将口服悬浮液瓶保存在2°C至25°C，不要冷冻。在原始密封容器中分配。如果纸箱封条破损或缺失，请勿使用。首次开瓶后60天内未使用的伊布替尼口服混悬液应丢弃。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。