艾伏尼布(Tibsovo)的说明书

艾伏尼布是一种用于治疗急性白血病的药物。它是一种靶向IDH1突变的小分子抑制剂。通过抑制这种突变酶的活性，艾伏尼布可以帮助恢复白血病细胞的正常功能，减少异常细胞的产生，从而抑制疾病的进展。艾伏尼布是一种口服药物，经过临床试验显示在某些IDH1突变的急性髓系白血病患者中具有疗效。然而，具体的用药方案和剂量应根据医生的指导进行确定，本文就艾伏尼布的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

艾伏尼布适用于采用经充分验证的检测方法诊断为携带易感异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变的复发性或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者。

艾伏尼布图片

(二)用法用量

1.患者选择

在使用艾伏尼布治疗复发性或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者之前，必须确定患者骨髓或外周血中具有异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变。应采用充分验证过的检测方法确定患者的IDH1突变状态。经医院或实验室的IDH1突变检测结果判断为携带IDH1突变的患者能接受艾伏尼布治疗，并且应在基石药业(苏州)有限公司指定的实验室使用研究性伴随诊断检测方法对患者的IDH1突变状态进行再次检测，检测结果证实患者确伴有IDH1突变可继续用药。

2.推荐剂量

(1)艾伏尼布推荐剂量为500mg，每日一次口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。对未出现疾病进展或不可接受毒性的患者，需至少接受6个月治疗，以充分观察临床反应。

(2)艾伏尼布可空腹或餐后口服。服药时，不要进食高脂肪餐，以免导致血药浓度增加。

(3)不要掰开或碾碎艾伏尼布服用。

(4)艾伏尼布每天应在固定时间服用。

(5)如果服药后出现呕吐，不需补服;按照预定时间进行下一次服药。

(6)如果漏服或未在既定时间服药，应尽快补服;但如果距下一次预定服药时间小于12小时，则无需补服，第二天恢复原计划时间服药即可。12小时内不得服药2次。

3.针对毒性的监测

首次给药前、治疗的第一个月至少每周一次、治疗的第二个月每两周一次，此后治疗期间每月一次检查血细胞计数和血生化。在治疗的第一个月，每周一次监测血肌酸磷酸激酶。在治疗的前三周至少每周一次心电图(ECG)检查，此后，在治疗期间至少每月检查一次ECG。有任何异常发现均需及时处理。

4.针对毒性的剂量调整

应根据毒性反应暂停服药或降低剂量。关于剂量调整方案见表1。

表1：艾伏尼布推荐的剂量调整方案

*1级为轻度，2级为中度，3级为重度，4级为危及生命。

5.与强CYP3A4抑制剂合并给药的剂量调整

如果必须与强CYP3A4抑制剂合并给药，应将艾伏尼布剂量降低至250mg，每日一次。在强CYP3A4抑制剂治疗停止后至少5个半衰期，可将艾伏尼布恢复至推荐剂量500mg，每日一次。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

对艾伏尼布活性成份或任何辅料过敏者禁用。

(五)副作用

最常见的包含实验室异常的不良反应(≥20%)为血红蛋白降低、疲乏、关节痛、血钙降低、血钠降低、白细胞增多症、腹泻、血镁降低、水肿、恶心、呼吸困难、尿酸升高、血钾降低、碱性磷酸酶升高、粘膜炎、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血磷酸盐降低、心电图QT间期延长、皮疹、血肌酐升高、咳嗽、食欲下降、肌痛、便秘和发热。

(六)注意事项

1.分化综合征

(1)分化综合征与骨髓细胞快速增殖和分化有关，如果不进行治疗可能危及生命或导致死亡。艾伏尼布治疗的患者中分化综合征症状包括非感染性白细胞增多症、外周水肿、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、肺部炎症、心包积液、皮疹、体液过多、肿瘤溶解综合征和肌酐升高。

(2)分化综合征在开始艾伏尼布治疗的第1天至3个月内发生，不一定伴有白细胞增多症。

(3)如果怀疑发生分化综合征，给予地塞米松10mg，每12小时一次静脉输注(或等效剂量的口服或静脉输注皮质类固醇替代治疗)，并进行血液动力学监测，直至缓解。如果伴发非感染性白细胞增多症，则根据临床指征给予羟基脲治疗或者进行白细胞去除术。在症状恢复并给予至少3天皮质类固醇治疗后，可逐渐减少皮质类固醇和羟基脲治疗。过早终止皮质类固醇和/或羟基脲的治疗可能会导致分化综合征症状反复。如果给予皮质类固醇治疗后相关重度症状和/或体征持续超过48小时级别不改善，则暂停艾伏尼布治疗，直至相关重度症状和体征改善至非重度。

2.QTc间期延长

(1)艾伏尼布治疗的患者可能出现QT(QTc)间期延长和室性心律失常。

(2)艾伏尼布与已知可延长QTc间期的药物(如，抗心律失常药、氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药、5-HT3受体拮抗剂)和CYP3A4抑制剂合并使用可能增加QTc间期延长的风险。注意监测心电图(ECG)和电解质。

(3)患有先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用已知可延长QTc间期药物的患者，可能需要增加监测频率。

(4)如果QTc增加至大于480msec且小于500msec，应暂停艾伏尼布治疗。如果QTc增加至大于500msec，应暂停艾伏尼布治疗并后续减量。对发生QTc间期延长并伴发危及生命的心律失常体征或症状的患者，应永久停用艾伏尼布。

3.格林巴利综合征

应监测服用艾伏尼布的患者是否出现运动和/或感觉神经病变的新体征或症状，比如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。确诊患有格林巴利综合征的患者，应永久停用艾伏尼布。

4.低钾血症

在治疗前及治疗期间应常规监测患者的电解质水平，并注意是否存在低钾血症。对于治疗前及治疗过程中发生低钾血症的患者，应予以及时补充纠正，并加强电解质的监测。对于存在低钾血症的患者，建议同时关注患者是否存在QTc间期延长。并根据与治疗相关的其他毒性的总体指导原则及QTc间期延长的指导原则，对艾伏尼布进行必要的减量及暂停。

(七)治疗效果

试验：我们进行了艾伏尼布单药治疗IDH1突变AML的1期剂量递增和剂量扩展研究。主要疗效人群包括每日接受500mg艾伏尼布治疗且随访至少6个月的复发或难治性AML患者。

结果：总体而言，258名患者接受了艾伏尼布治疗并接受了安全性结果评估。在主要疗效人群(125名患者)中，完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复的率为30.4%，完全缓解率为21.6%，总体缓解率为41.6%。这些反应的中位持续时间分别为8.2个月、9.3个月和6.5个月。84名患者中有29名(35%)实现了输血独立，有缓解的患者比没有缓解的患者感染和发热性中性粒细胞减少症发作次数更少。在34名完全缓解或完全缓解并部分血液学恢复的患者中，7名(21%)在数字聚合酶链反应检测中没有检测到残留的IDH1突变。没有预先存在的共存单基因突变可以预测临床反应或对治疗的耐药性。

(八)药物相互作用

1.其他药物对艾伏尼布片的影响

2.艾伏尼布片对其他药物的影响

艾伏尼布对CYP3A4有诱导作用，可能对CYP2C9也有诱导作用。合并给药将降低属于CYP3A4敏感底物的药物的浓度，并可能降低属于CYP2C9敏感底物的药物浓度。因此，在艾伏尼布治疗期间建议改用非CYP3A4和CYP2C9敏感底物的药物。预期艾伏尼布可降低抗真菌药物疗效，故艾伏尼布不能与伊曲康唑或酮康唑(CYP3A4底物)同时使用。与艾伏尼布合并给药可能降低激素避孕药的浓度，接受艾伏尼布治疗的患者应考虑其他避孕方法。如果艾伏尼布与CYP3A4或CYP2C9敏感底物合并给药不可避免，应监测这类药物的疗效有否降低。

(九)储存条件

在原包装中密封，不超过25℃保存。

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