格列卫片(Veenat)是一种靶向性抗癌药，对血小板源性生长因子受体蛋白激酶具有抑制作用，主要用于治疗慢性髓性白血病的慢性期、加速期或急变期，以及不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤的治疗。格列卫片目前已经在中国上市，本文就的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.新诊断的费城染色体阳性慢性髓性白血病(Ph+CML)

新诊断的成人和儿童费城染色体阳性慢性髓性白血病的慢性期患者。

2.干扰素-α(IFN)治疗后，细胞危象(BC)、加速期(AP)或慢性期(CP)的费城染色体阳性慢性髓性白血病

费城染色体阳性的慢性髓性白血病患者在干扰素治疗失败后处于母细胞危象、加速期或慢性期。

3.费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)成人患者

复发或难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的成人患者。

4.费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病儿童患者

新诊断的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的儿童患者联合化疗。

5.骨髓增生异常/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)

与血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排相关的骨髓增生异常/骨髓增生性疾病的成人患者。

6.侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)

无D816Vc-Kit突变或c-Kit突变状态未知的侵袭性全身性肥大细胞增多症成人患者。

7.高嗜酸性粒细胞综合征(HES)和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)

患有FIP1L1-PDGFRα融合激酶[突变分析或荧光原位杂交(FISH)证明CHIC2等位基因缺失]的高嗜酸性粒细胞综合征和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病的成人患者，以及FIP1L1-PDGFRα融合激酶阴性或未知的高嗜酸性粒细胞综合征和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病患者。

8.隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)

不可切除、复发和/或转移性隆突性皮肤纤维肉瘤的成人患者。

9.Kit+胃肠道间质瘤(GIST)

Kit(CD117)阳性的不可切除和/或转移性恶性胃肠道间质瘤患者。

10.GIST的辅助治疗

Kit(CD117)阳性胃肠道间质瘤完全切除后成人患者的辅助治疗。

格列卫片

(二)用法用量

1.药品管理

(1)处方剂量应口服，随餐和一大杯水服用。400mg或600mg剂量应每日一次服用，而800mg剂量应每日两次服用400mg。

(2)对于无法吞服薄膜衣片的患者，可将薄膜衣片分散在一杯水或苹果汁中，将所需数量的薄膜衣片放入适量的饮料中(100mg片剂约50mL，400mg片剂约200mL)，用勺子搅拌。片剂完全崩解后立即给药。

(3)对于800mg及以上的日剂量，应使用400mg片剂完成给药，以减少铁暴露。

(4)只要没有进展性疾病或不可接受的毒性的证据，就可以继续治疗。

2.细胞危象、加速期或慢性期的费城染色体阳性慢性髓性白血病成人患者

(1)格列卫片(Veenat)的推荐剂量为慢性期慢性髓性白血病成人患者400mg/天，加速期或急变期成人患者600mg/天。

(2)在未发生严重药物不良反应和严重非白血病相关性中性粒细胞减少症或血小板减少症的情况下，在慢性髓性白血病中，可以考虑将慢性期疾病成人患者的剂量从400mg增加至600mg，或将急性期患者从600mg增加至800mg(400mg，每日两次)，包含以下几种情况：

疾病进展(在任何时间)，治疗至少3个月后未能达到满意的血液学反应，治疗6-12个月后未能达到细胞遗传学反应，或先前达到的血液学或细胞遗传学反应丧失。

3.费城染色体阳性慢性髓性白血病儿童慢性期患者

新诊断的费城染色体阳性慢性髓性白血病患儿的推荐剂量为340mg/m²/天(不超过600mg)，可每日一次给药，也可将每日剂量分为早晚各一次，尚无1岁以下儿童使用格列卫片的经验。

4.费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病成人患者

复发/难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病成人患者，格列卫片推荐剂量为600mg/天。

5.费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病儿童患者

新诊断的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病儿童患者联合化疗的推荐剂量为340mg/m²/天(不超过600mg)，可每日一次给药。

6.骨髓增生异常/骨髓增生性疾病成人患者

(1)在开始治疗前确定PDGFRb基因重排状态。

(2)对于骨髓增生异常/骨髓增生性疾病成人患者，格列卫片的推荐剂量为400mg/天。

7.侵袭性系统性肥大细胞增多症成人患者

(1)在开始治疗前确定D816Vc-Kit突变状态。

(2)对于没有D816Vc-Kit突变的侵袭性系统性肥大细胞增多症成人患者，格列卫片的推荐剂量为400mg/天。

(3)如果cKit突变状态未知或不可用，对于其他治疗效果不佳的侵袭性系统性肥大细胞增多症患者，可以考虑使用格列卫片400mg/天治疗。

(4)对于与嗜酸性粒细胞增多症相关的侵袭性系统性肥大细胞增多症患者，嗜酸性粒细胞增多症是一种与融合激酶FIP1L1-PDGFRα相关的克隆性血液病，建议起始剂量为100mg/天。

(5)如果评估显示患者对治疗反应不充分，在未发生药物不良反应的情况下，可以考虑将这些患者的剂量从100mg增加到400mg。

8.高嗜酸性粒细胞综合征和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病成人患者

高嗜酸性粒细胞综合征和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病成人患者的推荐剂量为400mg/天，对于已证实存在FIP1L1-PDGFRα融合激酶的高嗜酸性粒细胞综合征和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病患者，推荐起始剂量为100mg/天，如果评估显示患者对治疗反应不充分，在无药物不良反应的情况下，可考虑将剂量从100mg增加至400mg。

9.隆突性皮肤纤维肉瘤成人患者

隆突性皮肤纤维肉瘤成人患者，格列卫片的推荐剂量为800mg/天。

10.患有转移性和/或不可切除胃肠道间质瘤的成人患者

(1)对于患有不可切除和/或转移性恶性胃肠道间质瘤的成人患者，格列卫片的推荐剂量为400mg/天。

(2)如果患者在较低剂量下表现出明确的疾病进展体征或症状，且无重度药物不良反应，则可根据临床指征考虑将剂量增加至800mg每日一次(400mg每日两次)。

11.辅助治疗胃肠道间质瘤成人患者

胃肠道间质瘤完全大体切除术后成人患者辅助治疗的推荐剂量为400mg/天，格列卫片的最佳治疗持续时间尚不清楚。

12.剂量调整指南

(1)联合强效CYP3A4诱导剂

应避免联合使用强效CYP3A4诱导剂(如地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福朋、利福平、苯巴比妥)。根据药代动力学研究，如果患者必须同时使用强效CYP3A4诱导剂，则应将格列卫片的剂量增加至少50%，应仔细监测临床反应。

(2)肝损害

轻度和中度肝损害患者不需要调整剂量，应按照推荐剂量进行治疗。重度肝损害患者应将推荐剂量降低25%。

(3)肾损害

①中度肾损害患者[肌酐清除率(CrCL)=20-39mL/min]应在推荐的起始剂量基础上减少50%，未来剂量可根据耐受性增加。轻度肾损害患者不推荐剂量超过600mg(CrCL=40-59mL/min)。对于中度肾损害患者，不建议剂量超过400mg。

②重度肾损害患者应谨慎使用伊马替尼，2例重度肾损害患者可耐受100mg/天剂量。

13.肝毒性和非血液学不良反应的剂量调整

(1)如果胆红素升高超过设定的正常值上限(IULN)的3倍或肝转氨酶升高超过设定的正常值上限的5倍，应暂停使用格列卫片，直至胆红素水平恢复至设定的正常值上限的1.5倍以下，转氨酶水平恢复至设定的正常值上限的2.5倍以下。处于相同情况下的儿童患者，日剂量可以从340mg/m²/天减少到260mg/m²/天。

(2)如果发生严重的非血液学不良反应(如严重肝毒性或严重液体潴留)，应暂停格列卫片治疗，直至事件消退。随后可根据不良反应的初始严重程度酌情恢复治疗。

14.血液学不良反应的剂量调整

如表1所示，建议出现重度中性粒细胞减少和血小板减少的患者，减少剂量或暂停治疗。

表1-1:中性粒细胞减少和血小板减少的剂量调整

表1-2:中性粒细胞减少和血小板减少的剂量调整

缩略语：ANC，中性粒细胞绝对计数;ASM，侵袭性系统性肥大细胞增多症;CEL，慢性嗜酸性粒细胞白血病;CML，慢性髓细胞白血病;DFSP，隆突性皮肤纤维肉瘤;HES，嗜酸性粒细胞增多综合征;MDS/MPD，骨髓增生异常/骨髓增生性疾病;PDGFR，血小板源性生长因子受体;Ph+CML，费城染色体阳性慢性髓细胞白血病;Ph+ALL，费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

尚不明确。

(五)副作用

格列卫片最常见的不良反应(发生率≥30%)是水肿、恶心、呕吐、肌肉痉挛、肌肉骨骼疼痛、腹泻、皮疹、疲劳和腹痛。

(六)注意事项

1.液体潴留和水肿

格列卫片常伴有水肿的情况，偶尔伴有严重的液体潴留，需要定期称体重并监测患者液体潴留的体征和症状。异常的体重迅速增加要仔细调查，并提供适当的治疗。在白血病的研究中，随着格列卫片剂量的增加和年龄大于65岁，水肿的可能性会增加。

2.血液毒性

格列卫片治疗与贫血、中性粒细胞减少和血小板减少有关。在第一个月需要每周做一次全血细胞计数，第二个月每两周做一次，之后根据临床需要定期做一次(例如每2-3个月)。在白血病中，这些细胞减少的发生取决于疾病的分期，在加速期白血病或原细胞危象患者中比慢性期白血病患者更常见。在儿童白血病患者中，观察到的最常见的毒性是3级或4级细胞减少，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血，通常发生在治疗的前几个月。

3.充血性心力衰竭与左心功能不全

已有服用格列卫片的患者出现充血性心力衰竭和左心功能不全的报道。心脏不良反应在高龄或合并疾病，包括既往心脏病病史的患者中更为常见。

4.肝毒性

(1)格列卫片有时会出现严重的肝毒性，短期和长期使用格列卫片都有致命性肝衰竭和需要肝移植的严重肝损伤病例的报道。

(2)治疗开始前、每月或有临床指征时需要监测肝功能(转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶)。通过中断格列卫片和/或减少剂量来控制实验室检查异常。当格列卫片与化疗联合使用时，观察到转氨酶升高和高胆红素血症形式的肝毒性，此外也有急性肝功能衰竭的报告。

(3)建议监测肝功能。

5.出血

患者可能有胃肠道出血的情况。

6.胃肠道疾病

格列卫片有时与胃肠道刺激有关，格列卫片应与食物和一大杯水一起服用，以尽量减少这个问题，曾有罕见的消化道穿孔、死亡的报道。

7.高嗜酸性粒细胞心脏毒性

(1)在心肌内有隐匿性高嗜酸性粒细胞浸润的高嗜酸性粒细胞综合征患者中，心源性休克/左心功能不全的病例与格列卫片治疗开始时高嗜酸性粒细胞脱颗粒有关。在全身应用类固醇、循环支持措施和暂时停用格列卫片后，这种情况是可逆的。

(2)骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病和全身性肥大细胞增多症可能与高嗜酸性粒细胞水平有关。

(3)对于高嗜酸粒细胞综合征/慢性嗜酸粒细胞白血病、骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病、或侵袭性系统性肥大细胞增多症伴高嗜酸性粒细胞水平的患者，考虑进行超声心动图检查并测定血清肌钙蛋白。如果其中任何一个指标异常，考虑预防性使用全身类固醇(1-2mg/kg)一到两周，同时开始格列卫片治疗。

8.皮肤毒性

(1)使用格列卫片的大疱性皮肤病反应，包括多形性红斑和史蒂文斯-约翰逊综合征。

(2)患者在大疱性反应缓解或改善后耐受重新使用格列卫片治疗，在这些情况下，格列卫片的恢复剂量应低于反应发生时的剂量，一些患者还需要同时接受皮质类固醇或抗组胺药物的治疗。

9.甲状腺功能减退

在使用格列卫片治疗期间接受左旋甲状腺素替代治疗的甲状腺切除患者中，有甲状腺功能减退的临床病例，需要监测此类患者的促甲状腺激素水平。

10.胚胎-胎儿毒性

格列卫片在给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。建议有生殖潜力且性生活频繁的女性患者在使用格列卫片时和停用格列卫片后14天内，使用有效避孕措施(怀孕率低于1%的方法)。如果在怀孕期间使用格列卫片，或者患者在服用格列卫片期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。

11.儿童和青少年生长迟缓

接受格列卫片治疗的儿童和青少年可能发育迟缓，长期服用格列卫片对儿童生长发育的影响尚不清楚，因此需要监测格列卫片治疗下儿童的生长情况。

12.肿瘤溶解综合征

在接受格列卫片治疗的白血病、胃肠道间质瘤、急性淋巴细胞白血病和嗜酸性粒细胞白血病患者中，有肿瘤溶解综合征(TLS)的病例，包括死亡病例。肿瘤溶解综合征的高危患者是那些肿瘤在治疗前具有高增殖率或高肿瘤负担的患者，需要密切监测这些患者，并采取适当的预防措施。由于可能发生肿瘤溶解综合征，需要纠正临床上有意义的脱水，并在开始服用格列卫片之前治疗高尿酸的情况。

13.与驾驶和使用机械有关的损害

在接受格列卫片的患者中可能发生机动车事故，需要告知患者在格列卫片治疗期间可能出现的副作用，如头晕、视力模糊或嗜睡，在驾驶汽车或操作机械时需要谨慎。

14.肾毒性

接受格列卫片治疗的患者可能出现肾功能下降，在开始格列卫片治疗前需要评估肾功能，并在治疗期间监测肾功能。注意肾功能障碍的危险因素，如既往存在的肾功能损害、糖尿病、高血压和充血性心力衰竭。

(七)治疗效果

在一项开放标签、多中心、单臂2期试验中，纳入了51例新诊断且未经治疗的慢性期慢性髓性白血病儿童患者。患者接受格列卫片340mg/m²/天治疗，在没有出现剂量限制性毒性的情况下不暂停用药。治疗8周后，78%的患者出现完全血液学反应(CHR)。完全细胞遗传学反应率(CCyR)为65%，与在成人中观察到的结果相当。

(八)药物相互作用

1.经CYP3A代谢的诱导剂

格列卫片和强CYP3A4诱导剂同时给药可能会减少伊马替尼的总暴露量，应该考虑替代药物，强CYP3A4诱导剂包括利福平、苯妥因、卡马西平、沙奎那韦、地塞米松、苯巴比妥等。

2.经CYP3A代谢的抑制剂

同时使用格列卫片和强CYP3A4抑制剂可能导致伊马替尼暴露量显著增加。葡萄柚汁也可能增加伊马替尼的血浆浓度，应避免喝葡萄柚汁。强CYP3A4抑制剂包括伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑等。

3.与经CYP3A4代谢的药物的相互作用

(1)格列卫片将增加经CYP3A4代谢药物的血浆浓度(例如三唑苯二氮卓类药物、二氢吡啶类钙通道阻滞剂、某些HMG-CoA还原酶抑制剂等)。在使用治疗窗口狭窄的CYP3A4底物时，请谨慎使用格列卫片。

(2)由于华法林可被CYP2C9和CYP3A4代谢，需要抗凝治疗的患者请使用低分子量或标准肝素代替华法林。CYP3A4诱导剂包括恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、苯妥英等。CYP3A4抑制剂包括利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦等。

4.与经CYP2D6代谢药物的相互作用

在使用治疗窗口狭窄的CYP2D6底物时，请谨慎使用格列卫片。CYP2D6底物包括硫利达嗪、IC型抗心律失常药物(如氟卡胺、普罗帕酮)和三环类抗抑郁药(如丙咪嗪、地昔帕明)等。

(九)储存条件

1.格列卫片需于20°C至25°C下储存，允许在15°C至30°C之间运输，应防止受潮。

2.美国药典(USP)指出，格列卫片需在密闭容器中进行分装。

3.请勿压碎格列卫片剂，避免压碎的片剂与皮肤或粘膜直接接触。如果发生此类接触，请参考说明书中的操作规范进行彻底清洗。请避免接触压碎的格列卫片剂。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。