肾脏恶性肿瘤中约80-90%的患者为肾细胞癌(RCC),早期往往因症状不够明显容易被忽视,但随着肾细胞癌进展,患者会出现腰痛、血尿、腹部肿物、高血压、贫血、消瘦等表现。《全国肿瘤登记年报》显示,2009年我国肾细胞癌的发病率就已达到4.5/10万,死亡率高达1.46/10万。未出现未转移的晚期肾细胞癌患者5年生存率为85%,而出现转移的患者仅为10%,这严重威胁着患者的生命健康。
目前,肾细胞癌多采用靶向治疗和免疫治疗,而2006年以来靶向治疗成为肾细胞癌的主要治疗手段,现已有多种靶向药物获批,舒尼替尼(sunitinib)更是凭借其良好的临床疗效脱颖而出。
2006年1月26日,舒尼替尼首次获美国药监局(FDA)批准在美国上市,次年10月30日在中国上市,可单药治疗不可切除的晚期肾细胞癌。而其用于晚期肾细胞癌一线治疗的数据,主要基于一项舒尼替尼对比干扰素治疗晚期肾细胞癌的3期临床试验,在该试验中,接受舒尼替尼治疗的患者客观缓解率(ORR)为31%,干扰素组的客观缓解率仅为6%。干扰素组和舒尼替尼组患者的无进展生存期(PFS)分别为4个月和11个月,舒尼替尼组是干扰素组的2.75倍。
在另一项2期临床试验中还发现,接受舒尼替尼治疗的54例晚期肾细胞癌患者,约有42%(23例)的患者肿瘤病灶缩小。尽管舒尼替尼治疗有效地延长了肾细胞癌患者的无进展生存期且提高了客观缓解率,但终究难逃靶向药物治疗的最终结局—耐药,耐药性在晚期癌症的靶向治疗中十分常见,表现为用药后患者的病情不再有所缓解,甚至无临床获益,因此肾细胞癌患者仍亟需新的治疗方案。
现已有部分研究表明,靶向药物中的抗血管内皮生长因子(VEGF)药物可能具有调节免疫系统的作用,与免疫检查点抑制剂联合用药,可增强免疫治疗的疗效。这一结论在近期公布的CheckMate 9ER试验3年随访结果中得到印证。该试验是一项3期临床试验,旨在评估纳武单抗(Nivolumab)联合卡博替尼(Cabozantinib)对比舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌患者的疗效和安全性。
研究结果显示,联合治疗组和舒尼替尼组的中位总生存期(OS)分别为49.5个月和35.5个月,客观缓解率分别为55.7%和28.4%,联合治疗组均显著高于舒尼替尼组。此外联合治疗组的中位无进展生存期为16.6个月,舒尼替尼组为8.4个月,接受联合治疗的患者中位无进展生存期是接受舒尼替尼单药治疗患者的近2倍,并且其18个月和36个月无进展生存率也显著高于舒尼替尼组(见表1)。
安全性方面,联合治疗组中有67%的患者观察到≧3级不良反应 (AE),而舒尼替尼组为55%。两组患者治疗期间最常见的不良反应为高血压、掌跖红肿感觉和腹泻。
基于以上数据,研究证实了免疫治疗联合靶向治疗无论是患者的生存时间、无进展生存期,还是客观缓解率均显著优于靶向药物单药治疗,并可获得长期疗效,这预示着免疫治疗药物与靶向药物联合疗法或将成为未来治疗晚期肾细胞癌的新方案!
作为单药或与伊匹木单抗联合使用,适用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者
适用于已完全切除的伴有淋巴结或转移性黑色素瘤的成年患者的辅助治疗
联合铂-双联体化疗,被认为是可切除(肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性)成年非小细胞肺癌(NSCLC)患者的新辅助治疗
(1)联合伊匹木单抗用于经fda批准的检测确定肿瘤表达PD-L1(≥1%)且无EGFR或ALK基因组肿瘤异常的转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗
(2)联合伊匹木单抗和2个周期铂-双联化疗,适用于无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的转移性或复发性非小细胞肺癌的一线治疗
(3)适用于在铂基化疗中或化疗后进展的转移性非小细胞肺癌成年患者治疗
联合伊匹木单抗被用于成人恶性胸膜间皮瘤患者的一线治疗
(1)与伊匹木单抗联合用于中低风险晚期肾细胞癌成人患者的一线治疗
(2)联合卡博替尼用于晚期肾细胞癌成人患者的一线治疗
(3)作为单一药物用于治疗既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌成人患者
适用于复发或进展的经典霍奇金淋巴瘤成年患者的治疗
适用于复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的成人患者,在铂类药物治疗或治疗后疾病进展
(1)适用于成人尿路上皮癌根治性切除术后复发风险高的患者的辅助治疗
(2)适用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者,这些患者在含铂化疗期间或之后疾病进展或者在新辅助或含铂化疗辅助治疗后12个月内疾病进展
作为单药或与伊匹木单抗合用,适用于治疗12岁及以上患有高微卫星不稳定性或错配修复缺陷转移性结直肠癌的成人和儿童患者,这些患者在氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展
与伊匹木单抗联合用于治疗先前曾使用索拉非尼治疗的成年肝细胞癌患者
适用于已接受新辅助放化疗的完全切除的食管或胃食管交界处癌伴残留病理疾病的成年患者的辅助治疗
(1)联合含氟嘧啶和铂的化疗,用于不能切除的晚期或转移性食管鳞状细胞癌成人患者的一线治疗
(2)联合伊匹木单抗用于不可切除的晚期或转移性食管鳞状细胞癌成人患者的一线治疗
(3)适用于既往氟嘧啶和铂基化疗后不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)成人患者的治疗
联合含氟嘧啶和铂的化疗,适用于晚期或转移性胃癌、胃食管交界处癌和食管腺癌的成人患者的治疗