肺癌EGFR-TKI代表药物汇总,BLU-945强势来袭

非小细胞肺癌靶向时代来临，中国EGFR-TKI独占鳌头

非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型，晚期患者五年生存率仅为15%，其中表皮生长因子受体(EGFR)基因突变约占约占非小细胞肺癌的1/3。随着药物不断地推陈出新，目前非小细胞肺癌的治疗已迈入高速发展的靶向时代，以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)为代表的靶向治疗，相较于传统放化疗临床疗效和不良反应方面得到明显改善。

EGFR突变示意图（图源于网络 侵权请告知）

中国有约40%的非小细胞肺癌患者存在EGFR活化突变，该突变与肿瘤细胞增殖、血管生成、侵袭和转移有关，而EGFR-TKI可抑制细胞质内的激酶，使其不能激活EGFR信号通路。目前第一、二、三代EGFR-TKI已广泛应用，中国马上迎来第四代EGFR-TKI，接下来就请跟随小编一起来了解下这几代EGFR-TKI的典型代表药物和疗效吧!

第一代EGFR-TKI

吉非替尼(gefitinib)是首个获美国药监局(FDA)批准一线治疗晚期非小细胞肺癌的EGFR-TKI，在其获批前该病的标准治疗方案为含铂双联化疗。

吉非替尼实拍图

研究发现，吉非替尼相较于标准化疗，患者的中位无进展生存期(PFS)延长5.4个月，是标准化疗的2倍，接受吉非替尼治疗的患者客观缓解率为73.7%，显著高于标准化疗的30.7%。而在NEJ009研究中，吉非替尼联合化疗组患者的中位总生存期(OS)为50.9 个月，吉非替尼单药治疗组仅为38.8个月，患者的生存时间延长1年以上。这表明第一代EGFR-TKI—吉非替尼不仅单药治疗临床疗效优于晚期非小细胞肺癌的标准化疗，其联合标准化疗还可显著延长患者的生存时间。

第二代EGFR-TKI

阿法替尼(Afatinib)是2013年上市的第二代EGFR-TKI，也是首个获FDA批准的不可逆ErbB家族抑制剂，可双重抑制EGFR和人类表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶过表达，以阻断癌细胞信号传导，发挥抗肿瘤活性。

阿法替尼实拍图

在LUX-Lung 7研究中，接受阿法替尼和吉非替尼一线治疗的EGFR突变非小细胞肺癌患者，其中位无进展生存期分别为11个月和10.9个月，患者治疗失败时间分别为13.7个月和11.5个月，相较于吉非替尼，阿法替尼显著改善患者预后。但前两代EGFR-TKI治疗9.2-14.7个月后易出现获得性耐药，存在无法长期用药的难题。

第三代EGFR-TKI

奥希替尼(Osimertinib)是首个获国内批准的第三代EGFR-TKI，是一种选择性不可逆抑制剂。AURA3研究探索了奥希替尼对比铂类联合培美曲塞治疗一线EGFR-TKI治疗期间疾病进展的、T790M突变阳性晚期的非小细胞肺癌患者的疗效。结果显示，接受奥希替尼单药治疗患者的中位无进展生存期为10.1个月，联合治疗组仅为4.4个月，奥希替尼比联合治疗组长5.7个月。两组的客观缓解率分别为71%和31%，奥希替尼组显著高于联合治疗组。

奥希替尼实拍图

该药适用于治疗既往经EGFR-TKI治疗期间或治疗后疾病进展，且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，这为第一代和第二代EGFR-TKI用药后出现耐药的患者，提供了新的治疗选择。尽管第一代和第二代EGFR-TKI面临的T790M突变的耐药难题可由奥希替尼去破解，但随着该药使用，又迎来新一轮的风波，如何克服C797S突变导致的耐药，成为了第四代EGFR-TKI需要攻克的难关。

第四代EGFR-TKI

近期，Blueprint Medicines公司宣布，其研发的BLU-945已在中国开展1/2期临床试验—SYMPHONY研究，该试验旨在评估BLU-945作为单一疗法或与奥希替尼联合治疗EGFR-TKI耐药的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。目前，再鼎医药已向Blueprint Medicines公司申请，获得BLU-945在大中华区的研发和独家商业化权益。

BLU-945实拍图

BLU-945在奥希替尼耐药的小鼠异种移植模型中，展现出了强大的抑制肿瘤生长的作用。BLU-945现已证实可靶向常见的EGFR突变耐药，以及前三代EGFR-TKI治疗中观察到的T790M和C797X突变导致的耐药，该药还对EGFR野生型(WT)具有选择性。目前铂类为基础的双药联合化疗仍是EGFR野生型非小细胞肺癌患者的首选治疗方案，这类患者往往对EGFR-TKI反应欠佳，而BLU-945或将打破这一治疗局限，为其提供新的治疗选择。山雨欲来风满楼，期待BLU-945早日迎来上市，为非小细胞肺癌带来新的曙光。