最近这十多年来，关于肺癌治疗的进展可谓是突飞猛进，尤其是在治疗有EGFR突变的患者方面取得显著成就。2003年吉非替尼的上市，让EGFR突变的非小细胞肺癌成为最早“吃螃蟹”的患者。后续又不断研发出二代EGFR靶向药阿法替尼、三代EGFR靶向药奥希替尼等，已经让无数有EGFR突变的患者活过5年、10年。

目前市面上的“明星产品”是三代EGFR靶向药奥希替尼，该种药物的功效就是抑制表皮生长因子受体，从而达到抑制肿瘤生长的目的。EGFR在体内广泛存在，并受其自身基因的调节。EGFR在调节基因突变后，其高表达会引起肿瘤细胞的侵袭性增强，进而产生血管化转移。奥希替尼是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，能够通过抑制 EGFR的表达来抑制肿瘤的生长与转移，而且对t790m基因突变也有很好的治疗作用。

奥希替尼实拍图

虽然奥希替尼在治疗非小细胞肺癌中有良好疗效，但是在使用后的耐药也是很多患者面临的新的生存考验。迄今为止，美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准奥希替尼治疗后出现疾病进展的药物。常规治疗方式为化疗和放疗，但是其疗效并不好，因此目前的关键问题已经成为了如何克服第三代EGFR-TKI药物的耐药情况。2023年4月，重庆肺癌精准治疗协作组在中华肺部疾病杂志（电子版）上发布了《第三代EGFR⁃TKI耐药后诊疗策略专家共识》，该共识中全面系统的介绍了三代EGFR-TKI耐药后的诊疗策略，共提到8个共识。由于篇幅问题，这里不过多介绍，感兴趣的可以自行查阅~

第四代EGFR靶向药-BLU945

BLU-945实拍图

BLU-945是由Blueprint（蓝印）公司研发的第四代EGFR靶向药物。近日中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公布，该药物的临床试验申请已经获得默示许可，也就证明这款药物将在中国EGFR突变型非小细胞肺癌患者中正式开展临床试验。

图源于CDE官网截图

在2022年AACR大会上，BLU-945最早开展的SYMPHONY研究结果再次带来惊喜。该试验旨在评估BLU-945作为单一疗法或与奥希替尼联合治疗EGFR-TKI耐药的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。该试验共招募33名患者，这些患者大多数（79%）都接受过至少三线系统治疗，几乎全部（97%）都接受过奥希替尼治疗。这些患者接受了五种不同剂量的（范围：25-400mg QD）BLU-945 治疗。

试验结果显示：

1、该药的耐受性良好。不论是哪种剂量下都显示出良好的耐受性。

2、疗效显著，抗肿瘤活性强，肿瘤明显缩小。在经过大量预处理的患者中，较高剂量的BLU-945抗肿瘤活性更强，在接受200-400mgQD治疗的患者中观察到肿瘤缩小。

3、肿瘤突变T790M和C797S含量明显降低。该试验通过分析血浆中ctDNA （肿瘤循环DNA）来评估肿瘤生物学和早期药物活性，ctDNA检测结果可提供患者体内肿瘤的全景数据，在肿瘤筛查、预后以及治疗方面都发挥着重要作用。

该试验在患者每个治疗周期和基线时进行ctDNA检测。BLU-945治疗后14天ctDNA检测结果显示， 83%的患者外周血样中T790M突变丰度下降；81%（9/11）的患者C797S突变丰度下降。（见下图）

图源于全球肿瘤医生（侵权请告知）

2021年ESMO大会上，研究者报道了使用BLU-945治疗携带三联突变的小鼠模型，证实了BLU-945的治疗效果以及较好的安全性。与其他目前在研的第四代EGFR靶向药相比，目前BLU-945是进度最快的药物，期待有更多的数据公布，也期待BLU-945能早日上市，为奥希替尼耐药的肺癌患者带来新的“生的希望”。