安立生坦

用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由 CYP3A、CYP2C19、5’-二磷酸葡萄糖基转移酶(UGTs)、1A9 S、2B7 S 以及 1A3 S 进行代谢。
体外实验提示，安立生坦是有机阴离子转运蛋白(OATP)的底物，同时也是 P-gp 的底物(而非抑制剂)。

　　体内研究

　　安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变：

　　酮康唑

　　奥美拉唑

　　昔多芬

　　西地那非或他达拉非

　　利福平 联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变：

　　华法令

　　地高辛

　　昔多芬

　　西地那非或他达拉非

　　乙炔雌二醇/炔诺酮

　　环孢素 A

　　一项在健康受试者中进行的临床试验显示，10 mg 安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药(Ortho-Novum 1/35)中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。
根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。

　　与环孢素 A(P-gp 和 OATP 的抑制剂)合用后，安立生坦在健康志愿者中的稳态血药浓度提高 2 倍。
因此，如果与环孢素 A 合用，安立生坦的给药剂量应控制在 5 mg 每天一次以内(见【用法用量】部分)。
未观察到安立生坦对环孢素 A 的暴露产生有临床意义的影响(见【药代动力学】部分)。

　　健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平(OATP 的抑制剂，CYP3A 和 2C19 的强诱导剂，P-gp 和 UGTs 的诱导剂)后，安立生坦的暴露量一过性升高(约 2 倍)。
然而，在用药后第 7 天，利福平的稳定给药对安立生坦的暴露量无临床相关影响。
因此，与利福平合用时，无须调整安立生坦的给药剂量(见【药代动力学】部分)。

【药代动力学】药物代谢动力学

　　安立生坦(S-安立生坦)在健康受试者中的药代动力学是与剂量成比例的。
目前对安立生坦的绝对生物利用度尚不清楚。
安立生坦的吸收很迅速，在健康受试者和肺动脉高压患者中的峰浓度都出现在口服后 2 小时左右。
进食不会影响药物的生物利用度。

　　体外研究表明，安立生坦是 P-gp 的底物。
安立生坦与血浆蛋白的结合非常紧密(99%)。
安立生坦的清除主要通过非肾脏途径，但代谢和胆道清除的相对贡献目前还不是十分明确。
在血浆中，4-羟甲基安立生坦的 AUC 约占母体 AUC 的 4%。

　　在体内 S-安立生坦向 R-安立生坦的转化是微不足道的。
安立生坦在健康受试者和肺动脉高压患者的平均口服清除率分别为 38 mL/min 和 19 mL/min。

　　虽然安立生坦的终末半衰期为 15 小时，但稳态时安立生坦的平均谷浓度约为平均峰浓度的 15%，而在长期每日给药后的累积因子约为 1.2，这提示了安立生坦的有效半衰期约为 9 小时。

　　体外数据表明浓度不超过 300 µM 的安立生坦不会显著抑制 UGT1A1、UGT1A6、 UGT1A9、UGT2B7 和细胞色素 P450 酶 1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、 3A4 的活性。
此外，体外研究还表明浓度不超过 100 µM 的安立生坦不会抑制 P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌受体蛋白(BCRP)、多药耐药蛋白同工型-2 (MRP2)或胆盐输出泵(BSEP)，另外还显示安立生坦对 OATP1B3 和牛磺胆酸钠共转运体(NTCP)有弱体外抑制作用，IC50 值分别为 47 µM、45 µM 和 100 µM。

　　而且，安立生坦不会诱导 MRP2、P-gp 和 BESP。
根据体外研究数据，预期临床相关浓度的安立生坦对通过 BSEP、BCRP、P-gp、MRP2、OATP1B1/3 或 NTCP 的体外转运几乎无影响。

　　在健康受试者中研究了环孢素 A 重复给药(100 – 150 mg 每日两次)对安立生坦稳态药代动力学(5 mg 每日一次)的影响，和安立生坦重复给药(5 mg 每日一次)对环孢素 A 稳态药代动力学(100 – 150 mg 每日两次)的影响。
安立生坦的 Cmax和 AUC(0– τ)在多次给予环孢素 A 后均增加(分别为 48% 和 121%)。
基于这些变化，当环孢素 A 与安立生坦合用时，安立生坦的给药剂量应控制在 5 mg 每日一次以内(见【用法用量】部分)。
但是，重复给予安立生坦对环孢素 A 的暴露没有临床相关影响，因此合用时环孢素 A 的剂量无需调整。

　　在健康受试者中研究了利福平(600 mg 每日一次)急性和重复给药对安立生坦(10 mg 每日一次)稳态药代动力学的影响。
在利福平初始给药阶段，安立生坦的 AUC(0– τ)出现一过性升高(第一次和第二次给予利福平后分别增加 87% 和 79%)。
但是，利福平给药 7 天后对安立生坦的暴露就不再有任何临床相关影响。
因此安立生坦与利福平合用时无需调整剂量。

　　特殊人群

　　肾功能损害

　　肾功能损害对安立生坦药代动力学的影响：已经应用人群药代动力学方法在肌酐清除率介于 20 到 150 mL/min 的肺动脉高压患者中进行了验证。
轻到中度肾功能损害对安立生坦的暴露不会产生明显的影响。
因此，在轻到中度肾功能受损的患者中无需进行凡瑞克剂量调整。
目前尚无安立生坦在重度肾功能受损患者中应用的数据，重度肾功能受损患者(肌酐清除率<30 mL/min)应慎用本品。

　　目前尚无关于血液透析对安立生坦分布的研究。

　　肝脏损害

　　目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。
因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。
不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克。
目前没有关于凡瑞克在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料;
然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。

　　肝转氨酶升高

　　其它内皮素受体拮抗剂(ERAs)与转氨酶(AST，ALT)升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。
对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。
如转氨酶升高 > 5x ULN 或转氨酶升高还伴随胆红素 > 2x ULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用凡瑞克。

　　基于采用临床试验中接受安立生坦治疗患者数据而建立的最终群体药代动力学模型，通过评价总胆红素可以发现安立生坦 CL/F 和肝功能之间有显著关系。
但是，总胆红素的改变量却相对较小。