适用于治疗有 WHO II 级或 III 级症状的肺动脉高压患者(WHO 组 1),用以改善运动能力和延缓临床恶化。
支持本品有效性的研究主要包括特发性或遗传性 PAH(64%)或结缔组织病相关性 PAH(32%)病因学特征的患者。
必须由在肺动脉高压治疗方面有经验的医生决定是否开始本药治疗,并对治疗过程进行监测。
成人剂量
起始剂量为空腹或进餐后口服 5 mg 每日一次;如果耐受则可考虑调整为 10 mg 每日一次。
药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压患者中进行过高于 10 mg 每日一次剂量的研究。在开始使用凡瑞克治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测(见【注意事项】部分)。
育龄期女性
女性只有在妊娠测试阴性、以及使用两种合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗,但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用 T 型铜 380A IUD 或 LNg 20 IUS 进行避孕,则不需要采取另外的避孕措施。接受凡瑞克治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试(见【禁忌】和【注意事项】部分)。
已存在的肝损害
目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据都表明,安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄,因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克。目前没有关于凡瑞克在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料;然而,在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。
肝转氨酶升高
其它内皮素受体拮抗剂(ERAs)与转氨酶(AST,ALT)升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者,应全面调查其肝损伤的诱因。如转氨酶升高 > 5x ULN 或转氨酶升高还伴随胆红素 > 2x ULN,或伴有肝功能不全的症状或体征,并且可排除其他原因,则停用凡瑞克。
与环孢素 A 合用
与环孢素 A 合用时,凡瑞克的剂量应控制在 5 mg 每日一次以内(见【药物相互作用】、【药代动力学】部分)。
键临床研究的经验
在 480 多名 PAH 患者中进行的临床试验评价了安立生坦的安全性。从临床试验数据获得的药物不良反应(ADRs)按系统器官分类和发生频率总结如下。发生频率已经过安慰剂校正,定义为常见( ≥ 1/100,<1/10)和不常见( ≥ 1/1000,<1/100)。不良反应的发生频率是基于临床试验经验分类的,并非一定能反映正常临床实践中的不良事件发生频率。
血液和淋巴系统异常
常见:贫血(血红蛋白和/或红细胞压积下降)
免疫系统异常
不常见:过敏(如血管性水肿、皮疹)
神经系统异常
常见:头痛
心脏异常
常见:心悸
血管功能异常
常见:潮红
呼吸系统、胸和纵膈异常
常见:鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎
在使用安立生坦治疗期间,鼻充血的发生率呈剂量相关性。
胃肠系统异常
常见:腹痛、便秘
全身性疾病和给药部位各种反应
常见:液体潴留、外周性水肿
长期临床研究的经验
在 500 多名 PAH 患者中评价了安立生坦的长期安全性(>3 个月)。根据非安慰剂对照临床试验数据确定的药物不良反应如下。反应频率定义为非常常见( ≥ 1/10)和常见( ≥ 1/100,<1/10)。
血液和淋巴系统异常
非常常见:贫血(血红蛋白和/或红细胞压积下降)
免疫系统异常
常见:过敏(包括药物过敏)
神经系统异常
非常常见:眩晕、头痛
心脏异常
非常常见:心悸
血管功能异常
非常常见:潮红(包括潮热)
呼吸系统、胸和纵膈异常
非常常见:鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎、呼吸困难(活动时呼吸困难)
胃肠系统异常
非常常见:腹痛(包括上腹痛和下腹痛)、恶心
常见:呕吐、便秘
皮肤及皮下组织类异常
常见:皮疹(红斑性发疹、周身皮疹、斑状皮疹、丘疹样皮疹、皮疹瘙痒)
全身性疾病和给药部位各种反应
非常常见:疲劳、液体潴留(包括体液超负荷)、外周性水肿
常见:虚弱
眼器官异常
常见:视觉损害(包括视物模糊)
上市后经验
除了在临床研究中确定的不良反应外,在批准后的使用阶段确定了下列不良反应。由于这些事件是自发报告的,来自于规模大小不详的人群,因此无法估计其发生频率。
血液及淋巴系统异常
未知:需要输血的贫血
心脏异常
未知:心力衰竭(与液体潴留有关)
肝胆异常
【注意事项】本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗,并对治疗过程进行严格监测。处方本品之前应当阅读本品的医学信息手册,并告知患者服用本品的注意事项。开始本品治疗之前,患者应当先阅读本品的医学信息手册(给患者部分)。
尚未在足够数量的患者中进行研究以权衡本品治疗 WHO I 级肺动脉高压的获益和风险。尚未在 WHO IV 级肺动脉高压患者中确定本品作为单药治疗的疗效。
育龄妇女:在开始治疗前必须排除妊娠。首次使用本品治疗前以及治疗期间每月进行妊娠检测。在发药前确认是否完成了妊娠检测。如在服用本品期间或停药后 30 天内怀孕,与处方医师联系。
*潜在的肝脏损害 *
应用内皮素受体拮抗剂(ERAs)可见肝酶升高。根据临床指征监测肝功能检查指标,如果转氨酶(谷丙转氨酶,ALT 或谷草转氨酶,AST)大于正常值上限的 3 倍,则不推荐使用凡瑞克。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠患者
妊娠分类 X(见【禁忌】部分)。
哺乳母亲
目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌。不推荐在服用凡瑞克的时候进行母乳喂养。一项在大鼠中开展的临床前期研究显示,从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降(中至高剂量),并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度(高剂量)。
所检测出的剂量分别为人类最大口服剂量(10 mg)的 17、51 和 170 倍(分别为低、中、高剂量),单位为 mg/mm2。
【儿童用药】目前尚未确立本品在儿科患者中应用的安全性和有效性。
【老年用药】在两项关于凡瑞克的安慰剂对照临床研究中,有 21% 的患者 ≥ 65 岁,而有 5% 的患者 ≥ 75 岁。老年患者( ≥ 65 岁)接受凡瑞克治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者,但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。与较年轻的患者相比,外周性水肿在老年患者中更为常见。