安立生坦

　　适用于治疗有 WHO II 级或 III 级症状的肺动脉高压患者(WHO 组 1)，用以改善运动能力和延缓临床恶化。

　　支持本品有效性的研究主要包括特发性或遗传性 PAH(64%)或结缔组织病相关性 PAH(32%)病因学特征的患者。

必须由在肺动脉高压治疗方面有经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行监测。

　　成人剂量

　　起始剂量为空腹或进餐后口服 5 mg 每日一次;
如果耐受则可考虑调整为 10 mg 每日一次。

　　药片可在空腹或进餐后服用。
不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。
没有在肺动脉高压患者中进行过高于 10 mg 每日一次剂量的研究。
在开始使用凡瑞克治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测(见【注意事项】部分)。

　　育龄期女性

　　女性只有在妊娠测试阴性、以及使用两种合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用 T 型铜 380A IUD 或 LNg 20 IUS 进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。
接受凡瑞克治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试(见【禁忌】和【注意事项】部分)。

　　已存在的肝损害

　　目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。
因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。
不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克。
目前没有关于凡瑞克在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料;
然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。

　　肝转氨酶升高

　　其它内皮素受体拮抗剂(ERAs)与转氨酶(AST，ALT)升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。
对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。
如转氨酶升高 > 5x ULN 或转氨酶升高还伴随胆红素 > 2x ULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用凡瑞克。

　　与环孢素 A 合用

　　与环孢素 A 合用时，凡瑞克的剂量应控制在 5 mg 每日一次以内(见【药物相互作用】、【药代动力学】部分)。

键临床研究的经验

　　在 480 多名 PAH 患者中进行的临床试验评价了安立生坦的安全性。
从临床试验数据获得的药物不良反应(ADRs)按系统器官分类和发生频率总结如下。
发生频率已经过安慰剂校正，定义为常见( ≥ 1/100，<1/10)和不常见( ≥ 1/1000，<1/100)。
不良反应的发生频率是基于临床试验经验分类的，并非一定能反映正常临床实践中的不良事件发生频率。

　　血液和淋巴系统异常

　　常见：贫血(血红蛋白和/或红细胞压积下降)

　　免疫系统异常

　　不常见：过敏(如血管性水肿、皮疹)

　　神经系统异常

　　常见：头痛

　　心脏异常

　　常见：心悸

　　血管功能异常

　　常见：潮红

　　呼吸系统、胸和纵膈异常

　　常见：鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎

　　在使用安立生坦治疗期间，鼻充血的发生率呈剂量相关性。

　　胃肠系统异常

　　常见：腹痛、便秘

　　全身性疾病和给药部位各种反应

　　常见：液体潴留、外周性水肿

　　长期临床研究的经验

　　在 500 多名 PAH 患者中评价了安立生坦的长期安全性(>3 个月)。
根据非安慰剂对照临床试验数据确定的药物不良反应如下。
反应频率定义为非常常见( ≥ 1/10)和常见( ≥ 1/100,<1/10)。

　　血液和淋巴系统异常

　　非常常见：贫血(血红蛋白和/或红细胞压积下降)

　　免疫系统异常

　　常见：过敏(包括药物过敏)

　　神经系统异常

　　非常常见：眩晕、头痛

　　心脏异常

　　非常常见：心悸

　　血管功能异常

　　非常常见：潮红(包括潮热)

　　呼吸系统、胸和纵膈异常

　　非常常见：鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎、呼吸困难(活动时呼吸困难)

　　胃肠系统异常

　　非常常见：腹痛(包括上腹痛和下腹痛)、恶心

　　常见：呕吐、便秘

　　皮肤及皮下组织类异常

　　常见：皮疹(红斑性发疹、周身皮疹、斑状皮疹、丘疹样皮疹、皮疹瘙痒)

　　全身性疾病和给药部位各种反应

　　非常常见：疲劳、液体潴留(包括体液超负荷)、外周性水肿

　　常见：虚弱

　　眼器官异常

　　常见：视觉损害(包括视物模糊)

　　上市后经验

　　除了在临床研究中确定的不良反应外，在批准后的使用阶段确定了下列不良反应。
由于这些事件是自发报告的，来自于规模大小不详的人群，因此无法估计其发生频率。

　　血液及淋巴系统异常

　　未知：需要输血的贫血

　　心脏异常

　　未知：心力衰竭(与液体潴留有关)

　　肝胆异常

　　妊娠分类 X

　　在妊娠妇女中应用凡瑞克可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠 ≥ 15 mg/kg/day 以及在兔子 ≥ 7 mg/kg/day 时有致畸作用;目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用凡瑞克的数据。

　　凡瑞克禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。 对于有生育能力的女性，在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后 1 个月内都应该使用两种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用 T 型铜 380A IUD 或 LNg 20 IUS 进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施(见【禁忌】和【注意事项】部分)。并建议用药期间，每个月复查妊娠试验，直至停止治疗后 4 周。

　　特发性肺纤维化(IPF)

　　特发性肺纤维化(IPF)伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用安立生坦。

　　重度肝功能损害

　　对安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一种辅料过敏者禁用。

【注意事项】本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。
处方本品之前应当阅读本品的医学信息手册，并告知患者服用本品的注意事项。
开始本品治疗之前，患者应当先阅读本品的医学信息手册(给患者部分)。

　　尚未在足够数量的患者中进行研究以权衡本品治疗 WHO I 级肺动脉高压的获益和风险。
尚未在 WHO IV 级肺动脉高压患者中确定本品作为单药治疗的疗效。

　　育龄妇女：在开始治疗前必须排除妊娠。
首次使用本品治疗前以及治疗期间每月进行妊娠检测。
在发药前确认是否完成了妊娠检测。
如在服用本品期间或停药后 30 天内怀孕，与处方医师联系。

　　*潜在的肝脏损害 *

　　应用内皮素受体拮抗剂(ERAs)可见肝酶升高。
根据临床指征监测肝功能检查指标，如果转氨酶(谷丙转氨酶，ALT 或谷草转氨酶，AST)大于正常值上限的 3 倍，则不推荐使用凡瑞克。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠患者

　　妊娠分类 X(见【禁忌】部分)。

　　哺乳母亲

　　目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌。
不推荐在服用凡瑞克的时候进行母乳喂养。
一项在大鼠中开展的临床前期研究显示，从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降(中至高剂量)，并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度(高剂量)。

　　所检测出的剂量分别为人类最大口服剂量(10 mg)的 17、51 和 170 倍(分别为低、中、高剂量)，单位为 mg/mm2。

　　【儿童用药】目前尚未确立本品在儿科患者中应用的安全性和有效性。

　　【老年用药】在两项关于凡瑞克的安慰剂对照临床研究中，有 21% 的患者 ≥ 65 岁，而有 5% 的患者 ≥ 75 岁。
老年患者( ≥ 65 岁)接受凡瑞克治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者，但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。
与较年轻的患者相比，外周性水肿在老年患者中更为常见。