喜保宁(Sabril)的说明书

喜保宁属于不可逆抑制GABA转氨酶，可以使脑和脑脊液中GABA的水平升高，治疗癫痫以及痉挛等症状疗效显著，因此在2009年美国FDA批准喜保宁在美国应用。但由于审批等多种因素，喜保宁目前尚未在国内上市。本文就喜保宁的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明，以帮助患者及家属更好了解本药物。

（一）适应症

1.难治性复杂部分性癫痫发作

喜保宁适用于2岁及以上患有难治性复杂部分性癫病发作的成人和儿童患者的辅助治疗，这些患者对几种替代治疗反应不佳，且治疗潜在益处大于视力丧失的风险。喜保宁不适合作为复杂部分性癫痫发作的一线药物。

2.婴儿痉挛症

喜保宁适用于1个月至2岁患有婴儿痉挛的儿童患者，其治疗的潜在益处超过视力丧失的潜在风险。

喜保宁(Sabril)

（二）用法用量

1.给药前说明

需要定量给药，喜保宁的给药方案取决于适应症、年龄组、体重和剂型(片剂或口服溶液)，肾功能受损的患者需要调整用药剂量，监测喜保宁的血药浓度对优化治疗没有帮助。

2.推荐剂量

(1)治疗难治性复杂部分性癫痫

成人(17岁及以上年龄的患者)的治疗起始剂量应为1000mg/天(每天两次，每次500mg)。根据疗效，每日总剂量可每周增加500mg。成人使用喜保宁的推荐剂量为3000mg/天(1500mg，每日两次)。与3000mg/天的剂量相比，6000mg/天的剂量未显示出额外的益处，并且可能会增加不良事件的发生率。

儿童(2至16岁年龄的患者)推荐剂量基于体重，分两次给药，如表1所示。根据疗效，剂量可按周间隔增加每日的总维持剂量.

表1：体重10-60kg儿童患者的用药剂量建议

*分两次给药。

维持剂量基于3000mg/天的成人等效剂量。

体重超过60kg的儿童患者应根据成人患者的推荐剂量服用。

对于难治性复杂部分性癫痫发作的患者，如果在开始治疗后3个月内未观察到实质性临床疗效，则应停用喜保宁。如果根据处方医生的临床判断，治疗失败的证据在3个月结束前就已显现，则应在此时停止治疗。

(2)治疗婴儿痉挛

初始日剂量为50mg/kg/天，分两次给药(25mg/kg，每日两次)，后续剂量可通过以下方式决定：

每3天增加25mg/kg/天至50mg/kg/天，最多可达150mg/kg/天，分2次给药(每天两次，每次75mg/kg)。表2提供了50mg/ml喜保宁溶液的体积，作为不同体重婴儿的单独剂量给药建议。

表2：婴儿用药剂量建议

对于婴儿痉挛患者，如果在2至4周内未观察到明显的临床疗效，应停用喜保宁。如果根据处方医生的临床判断，治疗失败的证据在2至4周结束前就已显现，则应在此时停止治疗。

(3)肾功能损害患者推荐用药剂量

关于如何调整肾功能损害婴儿的用药剂量目前尚不清楚，也尚未充分研究透析对喜保宁清除率的影响。2岁及以上的成人和儿童患者如果存在轻度肾功能损害(CLcr>50-80ml/min)，剂量应减少25%，存在中度肾功能损害(CLcr>30-50ml/min)，剂量应减少50%，存在严重肾功能损害(CLcr>10-30ml/min)，剂量应减少75%。可以使用以下公式从血清肌酐(mg/dL)估算CLcr(单位：ml/min)：

①2岁至<12岁患者：CLcr(ml/min/1.73m²)=(K×Ht)/Scr*

*高度(Ht)的单位为cm，血清肌酐(Scr)的单位为ml/min，比例常数(K)：女童(<12岁)K=0.55男童(<12岁)K=0.70。

②12岁或以上的成人和儿童患者：CLcr(ml/min)=[140-年龄(岁)]×体重(kg)/[72×血清肌酐(ml/min)](女性患者需要在此公式的基础上再X0.85)

3.服用口服溶液剂型喜保宁的制备和给药说明

如果服用口服溶液剂型，医生应与患者或护理人员一起审查和研读药物指南，医生应确认患者或护理人员了解如何将药物粉末与水混合，并能够给予患者正确的每日剂量。使用方法为将单个包装中的所有内容物倒入一个干净的杯子中，溶解在10ml冷水或室温水中，使用3ml或10ml口服注射器注射所得溶液，最终溶液的浓度为50mg/ml。下面的表3描述了制备每个单独剂量需要多少包喜保宁和多少量的水。

表3：每个剂量所需的喜保宁包数和水的数量

如果所得溶液不透明(或无颗粒)且无色，需要丢弃，每次配比药物后应立即使用，使用正确剂量后，需要丢弃剩余未使用的部分。

4.用药管理

(1)喜保宁口服给药可与或不与食物同服，使用口服溶液剂型时应在给药前与水混合。建议使用经过校准的测量设备来准确量取需要的药物数量，家用茶匙或汤匙不能作为测量工具。

(2)如果决定停用喜保宁，剂量应逐渐减少，存在复杂部分性癫痫发作的成人患者应将每日剂量减少1000mg/天来减少喜保宁的用药，直至停药。存在复杂部分性癫痫发作的儿童患者可通过在三周内每周将每日剂量减少三分之一来减少喜保宁的剂量。婴儿痉挛患者的应通过以每3至4天25g/kg至50g/kg的速率减少每日剂量，逐渐减少喜保宁剂量。

（三）适用人群

2岁以上的喜保宁适应症人群。孕妇、哺乳期妇女以及老年患者应在医生指导下用药。

（四）禁忌

尚不明确

（五）副作用

1.治疗难治性复杂部分性癫痛

最常见不良反应(>5%)为头痛、嗜睡、疲劳、头晕、惊厥、鼻咽炎、体重增加、上呼吸道感染、视野缺损、抑郁、震颤、眼球震颤、恶心、腹泻、记忆障碍、失眠、易怒、异常协调、视力模糊、复视、呕吐、流感、发热和皮疹，常见与停用喜保宁相关不良反应(>1%)是惊厥和抑郁。

2.治疗婴儿痉挛

最常见的不良反应(≥1%)是感染、癫痫持续状态、发育协调障碍、肌张力障碍、肌张力过低、肌张力过高、体重增加和失眠。

（六）注意事项

1.永久性视力丧失

(1)喜保宁会损害中央视网膜，并可能降低视力，严重会导致永久性失明，没有已知的剂量或暴露量可以避免失明的风险，因此应定期评估患者的反应和对治疗的持续需求。成人和儿童患者用药期间建议进行视野检查，最好是通过自动阈值视野检查，其他检测还包括电生理、视网膜成像等。对于无法检测的患者，可根据医生的临床判断继续治疗，并对患者进行适当的咨询。

(2)除非治疗的益处明显大于风险，否则喜保宁不应用于患有其他类型的不可逆视力丧失或具有其他类型的不可逆视力丧失高风险的患者，也不应与其他与严重不良眼科效应(如视网膜病变或青光眼)相关的药物一起使用。

2.Vigabatrin-REMS计划

由于使用喜保宁存在永久性失明的风险，喜保宁只能通过一个名为Vigabatrin-REMS计划的限制性分销计划获得，Vigabatrin-REMS计划的要求包括:

(1)处方医师必须通过以下方式获得认证:参加该计划，同意就视力丧失的风险和定期监测视力的必要性向患者提供咨询，并向Lundbeck报告任何提示视力丧失的事件。

(2)患者必须参加该计划。

(3)药房必须经过认证，并且只能给授权接受喜保宁的患者配药。

3.婴儿的磁共振成像(MRI)异常

在一些接受喜保宁治疗的婴儿中观察到异常MRI信号改变，其特征为T2信号增强和对称性扩散受限，涉及丘脑、基底神经节、脑干和小脑。对于接受喜保宁治疗的成人患者，不必要进行常规MRI监测，因为没有证据表明喜保宁在成人中会引起磁共振成像(MRI)的改变。

4.神经毒性

在接受喜保宁治疗的婴儿尸检中出现了肌内水肿(IME)，其特征为T2信号增加和对称性扩散受限，涉及丘脑、基底神经节、脑干和小脑。关于喜保宁对成人癫痫患者的MRI和诱发电位(EP)影响的研究中，未发现明显异常。

5.自杀行为和意念

(1)包括喜保宁在内的抗癫痫药物会增加因任何适应症而服用这些药物的患者出现自杀想法或行为的风险，因此应监测因任何适应症而接受任何抗癫痫药物治疗的患者，是否出现或加重抑郁、自杀的想法或行为，和或情绪或行为的任何异常变化。

(2)任何考虑使用喜保宁或任何其他抗癫痫药物的患者，都必须权衡自杀想法或行为的风险与未经治疗的疾病的风险。使用喜保宁期间应告知患者、其护理人员和家人，抗癫痫药物会增加自杀想法和行为的风险，并应告知他们需要警惕抑郁症迹象、症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，以及自杀想法、行为或自残想法的出现，如果存在以上述情况，应立即向医务人员报告。

6.抗癫痫药物的停用

与所有抗癫痫药物一样，喜保宁应逐渐停用，但如果因为严重不良事件而需要停药，可以考虑快速停药，因此使用喜保宁期间应告知患者和护理人员不要突然停止用药。

7.贫血症

在北美成人对照试验中，6%的接受喜保宁治疗的患者和2%的接受安慰剂治疗的患者出现贫血不良事件和或符合潜在临床重要血液学变化标准，包括血红蛋白、血细胞比容和/或RBC指数。

8.嗜睡和疲劳

喜保宁会导致嗜睡和疲劳，建议患者用药期间不要驾驶汽车或操作其他复杂的机械，直到患者熟悉喜保宁对自身进行这些活动的能力的影响。

9.周围神经病

喜保宁会导致成人周围神经病变的症状，外周神经病变的最初表现包括脚趾或足部麻木或刺痛症状，远端下肢振动或位置感觉减弱的迹象，或从脚踝开始的反射进行性丧失。没有足够的证据确定这些体征和症状的发展是否与使用喜保宁治疗的持续时间、累积剂量有关，也不确定在停用喜保宁后周围神经病变是否完全可逆。

10.体重增加

喜保宁可导致成人和儿童患者体重增加，尚不清楚喜保宁导致体重增加的长期影响，但喜保宁导致体重增加与水肿的发生无关。

11.水肿

喜保宁会导致成人水肿，在成人中，水肿和心血管不良事件(如高血压、充血性心力衰竭)之间没有明显的联系，水肿与提示肾功能或肝功能恶化的实验室改变也无关。

（七）治疗效果

1.试验设计

(1)难治性复杂部分性癫痫发作

两项多中心、双盲、安慰剂对照、平行组临床研究证实了喜保宁作为成人患者辅助治疗的有效性。共有357名患有复杂部分性癫痫发作、伴有或不伴有继发性概括的成人(18至60岁)入选。

(2)婴儿痉挛症

在两项多中心对照研究中确定了喜保宁作为单一疗法对婴儿痉挛的有效性，两项研究在疾病特征和患者既往治疗方面相似，所有入选的婴儿都被确诊患有婴儿痉挛。

2.试验结果的设定

(1)难治性复杂部分性癫痫发作

疗效的主要衡量指标是与基线相比，患者在研究结束时复杂性部分性癫痫发作和继发性部分性癫痫发作的月平均频率降低。

(2)婴儿痉挛症

本研究中的主要衡量指标是患者每日痉挛频率的平均百分比变化。

3.试验结果

(1)难治性复杂部分性癫痫发作

39%随机服用喜保宁(3g/天)的患者的复杂部分性癫痫发作频率减少了50%或更多，相比之下，仅有21%的随机服用安慰剂的患者的复杂部分性癫痫发作频率减少了50%或更多。

(2)婴儿痉挛症

使用24小时临床评估窗口进行的事后替代疗效分析发现，在喜保宁组(68.9%)和安慰剂组(17.0%)之间，婴儿痉挛减少的总体百分比存在统计学显著差异(p=0.030)。

（八）药物相互作用

1.喜保宁对抗癫痫药物的影响

(1)苯妥英

通常不需要调整苯妥英的剂量，但如果有临床指征，应考虑调整苯妥英的剂量，因为喜保宁可能会导致苯妥英在患者体内的总血药浓度适度降低。

(2)氯硝西泮

喜保宁可能会适度增加氯硝西泮的血药浓度，从而导致氯硝西泮相关不良反应出现的几率增加。

(3)其他抗癫痫药物

喜保宁与苯巴比妥或丙戊酸钠之间无临床显著的药代动力学相互作用，根据群体药代动力学研究显示，卡马西平、氯雷他酯、扑米酮和丙戊酸钠可能对氨甲喋呤的血药浓度没有影响。

2.喜保宁对口服避孕药的影响

尚未发现喜保宁会影响类固醇口服避孕药的疗效。

3.喜保宁对实验室试验的影响

(1)喜保宁会降低90%患者的丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)血浆活性，在一些患者身上，这些酶变得无法检测。喜保宁对丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)活性的抑制，可能会阻碍使用这些标记物来检测早期肝损伤。

(2)喜保宁可能会增加尿液中氨基酸的含量，因此可能会导致某些罕见的遗传代谢疾病(如α-氨基己二酸尿症)的检测结果呈假阳性。

（九）储存条件

储存在20°C至25°C的温度下。

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