贝伐珠单抗的不良反应是什么？

背景

2004年FDA（美国食品药品监督管理局）批准贝伐珠单抗（avastin，bevacizumab）首个应用于治疗转移性结直肠癌的重组人源化单克隆免疫球蛋白G1（IgG1）抗体，其通过与血管内皮生长因子（VEGF）的结合，抑制其酪氨酸激酶活性，从而达到抑制肿瘤血管生成的目的。在临床使用中，贝伐珠单抗显著改善了恶性实体肿瘤的总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS），而贝伐珠单抗的安全使用逐渐成为临床、护理、药学研究的主流方向。

常见的不良反应

概述

骨髓抑制、蛋白尿、高血压及出血事件是非常常见的不良反应，发生率为38.3%、18.4%、17.3%、13.4%，其不良反应占比分别为24.0%、11.5%、10.8%、8.4%，且多数为1～2级不良反应，严重不良反应的发生率相对较低，未见致死性不良反应的发生。栓塞、癫痫、消化道穿孔的不良反应总体发生率较低，但严重不良反应比例相对较高。栓塞事件是最严重不良反应，发生率虽仅3.1%，但有1例致死性不良反应发生。

骨髓抑制

骨髓抑制表现为2～3系减少、发热性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血，临床上虽然发生率很高，但多数为轻中度，定期监测无需医学干预，且未见致死性不良反应的发生。相反的是，发热性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少和贫血虽然各级不良反应总体发生率较低，但近半数或半数以上为严重不良反应，需临床给与干预，避免由此导致治疗连续性中断或治疗终止，甚至致死性不良反应的发生。

出血

贝伐珠单抗可以阻断ＶＥＧＦ与血管内皮表面的受体结合，阻断肿瘤细胞的血管生成，影响纤维蛋白酶原的表达，造成凝血功能障碍，其最具特点的不良反应是出血症状。贝伐珠单抗相关性出血可分为肿瘤相关性出血（尤其是非小细胞肺癌治疗期间出现肺咯血）及皮肤黏膜相关性出血，皮肤黏膜相关性出血更多，其中最为常见的为鼻衄，一般无需医疗干预即可缓解。

治疗期间应密切监测凝血指标和出血情况，对于治疗后发生肺出血/咯血的患者可考虑停用贝伐珠单抗。对于肿瘤相关性出血的既往研究显示，肺鳞癌、既往有出血病史的患者使用贝伐珠单抗后出血风险高，现已不推荐此类人群应用贝伐珠单抗。既往对于脑转移灶的贝伐珠单抗治疗，欧盟一直持反对态度，但目前越来越多的证据表明，脑转移癌患者贝伐珠单抗治疗安全有效，近期欧盟已解除了脑转移灶作为贝伐珠单抗联合化疗应用的禁忌症。

高血压

高血压是贝伐珠单抗患者中常见的不良反应，各级高血压发生率为４２．１％，Ⅲ级和Ⅳ级发生率达到０．４％～１７．９％。极少数病例发生高血压脑病，其中出现了致死性结局。出现Ⅲ级高血压患者给予及时相关治疗后血压逐渐平稳，并对患者进行了严密的血压监测。而高血压发生率较低，也可能与患者血压监控、剂量调整有关，应继续加强血压监测措施，避免出现严重不良反应。

蛋白尿

蛋白尿是贝伐珠单抗另一种常见的不良反应，发生率为０．７％～３８％。严重性从临床上无症状、一过性、微量蛋白尿到肾病综合征。研究表明，有高血压病史的患者尿蛋白风险会增加，且与用药剂量成正相关。贝伐珠单抗导致蛋白尿的机制主要与肾脏对蛋白的过滤功能有关，肾小球足细胞产生的ＶＥＧＦ可维持肾小球滤过屏障作用。贝伐珠单抗抑制了ＶＥＧＦ的表达，导致滤过膜通透性增加，使滤过液中的蛋白质增多，直接影响肾小管重吸收功能，发生尿蛋白现象。

严重的不良反应

栓塞事件

贝伐珠单抗所致栓塞可再具体分为动脉栓塞和静脉栓塞。最常见的动脉血栓事件是心脑血管事件；静脉血栓事件包括深静脉血栓和肺栓塞。大量研究证实，贝伐珠单抗联合化疗治疗的肿瘤患者发生血栓栓塞性疾病的风险增加，可能原因在于恶性肿瘤本身存在的高凝状态。以颅内恶性胶质瘤的研究分析为例，贝伐珠单抗联合伊利替康与伊利替康单药治疗相比，栓塞事件的比值比为3.04，提示贝伐珠单抗是栓塞发生的危险因素。

癫痫

癫痫是颅内恶性胶质瘤发展过程中可预见并发症，即可作为患者就诊的首发症状，也可出现于贝伐珠单抗联合治疗期间病情进展时，而且癫痫的发病形式多样，由此可见其情况的复杂性。对于以癫痫起病的颅内恶性胶质瘤患者，术后常规给与抗癫痫药物治疗，而术前未出现癫痫，术后出现癫痫并发症的患者亦是如此，因此抗癫痫药物在颅内恶性胶质瘤的患者中使用率较高。各研究中并未对癫痫的发作形式、抗癫痫药物使用情况等做特殊说明，但作为严重不良反应且与贝伐珠单抗治疗相关，应引起临床足够重视。

结论

自2004年上市至今，贝伐珠单抗广泛应用于各实体恶性肿瘤的治疗，发挥着重要作用。虽然在治疗过程出现的大部分不良反应较轻，为1～2级，但临床应用时仍需关注常见的不良反应，警惕严重不良反应的发生，必要时及时终止治疗，避免致死性不良反应。