2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会已于6月4日-8日顺利召开，会议期间阿斯利康公布了DS-8201的多项研究结果，引发了大家的强烈关注，尤其是针对HER2低表达转移性乳腺癌的治疗突破。HER2一直是药物研究领域的一个热门靶点，目前已开发出多种能有效地靶向HER2癌症的新药。

图源：Cancer.Net

Trastuzumab deruxtecan(T-DXd，DS-8201)是一种抗体偶联(ADC)药物，靶向HER2，中文名为曲妥珠单抗重组冻干粉注射剂，商品名为Enhertu。

DS-8201,英国阿斯利康,100 mg

本文对2022 ASCO大会期间发布的DS-8201针对多种HER2表达肿瘤的临床研究进行介绍，期待DS-8201之后能带给我们更多惊喜。

DS-8201治疗HER2低表达转移性乳腺癌—无进展生存期翻倍

治疗困境

对于乳腺癌来说，约60%的乳腺癌患者HER2低表达，目前已有的HER2治疗药物对这些HER2低表达的癌症患者无效。

2022ASCO年会期间，阿斯利康公布了DESTINY-Breast04 III期临床试验结果，该研究纳入557例 HER2低表达转移性乳腺癌患者，其中373例患者被分配接受DS-8201治疗，184例患者接受标准化疗。所有研究受试者均患有HER2低表达转移性乳腺癌，并接受过1线或2线化疗。

疗效结果

中位随访时间为18.4个月，结果显示，与标准化疗相比，DS-8201治疗使得HER2低表达的转移性乳腺癌患者的无进展生存期延长一倍。此外，DS-8201治疗组患者的癌症生长和扩散的风险降低49%，死亡风险降低36%，且接受DS-8201治疗的受试者寿命更长。

此外，这项临床试验还确定了一个新的转移性乳腺癌亚群，称为HER2-low，可以通过DS-8201得到有效治疗。

安全性结果

在接受DS-8201治疗的患者中，严重副作用较少，但部分患者发生了严重的肺部问题。

DESTINY-Breast04 III期试验总结

总结

综上，DESTINY-Breast04的研究成果表明，DS-8201开创了HER2低表达乳腺癌患者治疗的新格局，让患者摆脱了无药可用的困境，意味着这类患者现在也可以得到有效治疗。

DS-8201治疗HER2转移性结直肠癌—活性良好，安全性和前期一致

2022ASCO会议期间，阿斯利康发布了DESTINY-CRC01(DS-8201-A-J203;NCT03384940)试验的最新数据，这是一项 II 期、开放性、多中心研究，旨在对DS-8201在表达HER2的转移性结直肠癌(mCRC)患者中的疗效和安全性进行评估。

疗效结果

截至2020年12月28日，共86例(A，53例;B，15例;C，18例)患者接受了DS-8201治疗。

在队列 A 中，客观缓解率(ORR)为45.3%(24/53例患者)，疾病控制率(DCR)为83.0%(44/53例患者)，中位缓解持续时间(mDOR)为7.0个月，中位无进展生存期(mPFS)为6.9个月，中位总生存期(mOS)为15.5个月。

既往抗HER2治疗患者的客观缓解率为43.8%(7/53例患者)，IHC3 +状态患者为57.5%(23/53例患者)，IHC2 +/ISH +状态患者为7.7%(1/53例患者)。

安全性结果

65.1%的患者(56/86)在治疗后发生≥3级的不良事件(TEAE)，最常见的TEAE是血液学和胃肠道事件。

13例患者(15.1%)发生导致停药的TEAE，8例患者(9.3%)经独立委员会判定为与DS-8201 相关的间质性肺病(ILD)。

结论

在HER2表达的转移性结直肠癌患者中，DS-8201(6.4 mg/kg Q3W)显示出良好的活性和持久性，且安全性特征与既往结果一致，未来可以开展更多相关研究，探索DS-8201在该类患者中的作用。

值得注意的是，间质性肺病仍然是一种重要风险，需要仔细监测和干预。

DS-8201结构图 图源：AstraZeneca

DS-8201治疗HER2表达的胆管癌—活性良好，安全性和其他研究一致

HERB试验是一项多中心II 期研究，旨在评估DS-8201治疗HER2表达的不可切除或复发性胆管癌(BTC)患者的疗效和安全性。

试验中共32例患者接受了DS-8201治疗，最终确定22例 HER2 阳性患者(不包括2例不合格患者)用于主要疗效分析。

疗效结果

HER2 阳性患者的客观缓解率(ORR)为36.4%(8/22;2例 CR 和6例PR)， ORR的改善具有统计学显著性(P = 0.01)。

疾病控制率(DCR)、中位无进展生存期(mPFS)、中位总生存期(mOS)分别为81.8%、4.4个月、7.1个月。

此外，即使在HER2低表达患者中也观察到令人鼓舞的疗效：ORR、DCR、mPFS和 mOS 分别为12.5%(1/8;1 PR)、75.0%、4.2个月和8.9个月。

安全性结果

在安全性分析集(n = 32)中，81.3%(26/32)的受试者发生≥3级的TEAE;常见 TEAE 为贫血(53.1%)、中性粒细胞减少症(31.3%)和白细胞减少症(31.3%);8例患者(25.0%)发生导致停药的TEAE;8例患者(25.0%)出现间质性肺病(ILD;G1/G2/G3/G5为3/1/2/2)。

结论

DS-8201在表达HER2的胆管癌患者中显示出良好的活性，且安全性特征与其他研究基本一致，未来可以开展更多相关研究，探索DS-8201在该类患者中的作用。

DS-8201联合纳武单抗治疗HER2表达的尿路上皮癌

2022ASCO泌尿生殖系统癌症研讨会的第二天，Galsky博士在快速摘要会议上介绍了DS-8201-A-U105(NCT03523572)试验的结果，该试验旨在对DS-8201联合纳武单抗(nivolumab)治疗 HER2 表达尿路上皮癌(UC)的疗效和安全性进行评估。

早在近二十年前，就有研究在侵袭性UC 中发现 HER2过度表达，这提示了HER2在疾病进展和预后中的作用。

疗效结果

所有患者接受DS-8201的中位治疗持续时间为3.2个月，接受纳武单抗的中位治疗持续时间为4.1个月。

在队列3中，客观缓解率为36.7%，4例患者达到完全缓解(13.3%)，7例患者达到部分缓解(23.3%)。中位缓解持续时间(DOR)为13.1个月，中位无进展生存期为1.9个月。

探索性生物标志物分析未显示基于 PD-L1 表达水平的客观缓解率存在任何差异。然而，在高肿瘤突变负荷的患者中，缓解者数量在数值上更高。

DS-8201-A-U105试验疗效总结

安全性结果

值得注意的是，在所有患者中均观察到治疗后出现的不良事件(TEAE)，其中73.5%的患者发生≥3级事件(44.1%与DS-8201相关;26.5%与纳武单抗相关)，所有患者中有32.4%发生导致停药的TEAE(17.6%与DS-8201相关;23.5%与纳武单抗相关)。最常见的任何级别TEAE为恶心 (73.5%)、疲乏 (52.9%) 和呕吐 (44.1%)。

所有患者中有23.5%发生药物相关性间质性肺疾病 (ILD)/非感染性肺炎(2例1级事件;4例2级事件;1例3级事件;和1例5级事件)。

结论

DS-8201联合纳武单抗在HER2高表达的尿路上皮癌患者中显示出抗肿瘤活性。