造血干细胞移植(HSCT)是血液系统疾病患者获得长期生存的重要治疗手段之一，随着HSCT技术的日益成熟和普及，国内HSCT例数也逐年增加。但需要注意的是，HSCT治疗过程复杂，治疗产生的并发症是不可忽略的问题，而肝小静脉闭塞病(VOD)/肝窦阻塞综合征(SOS)就是重要并发症之一。

造血干细胞移植图 图源：Ms society

严重VOD可危及生命，异体移植更需重视

肝小静脉闭塞病/肝窦阻塞综合征是一种罕见且危及生命的肝脏疾病，临床表现为体重迅速增加、腹水、疼痛性肝肿大和黄疸。

值得注意的是，相比接受自体造血干细胞移植的患者，肝脏VOD在异基因造血干细胞移植的患者中更常见，通常由给予HSCT的预处理治疗引发。

治疗形势严峻，去纤苷是唯一有效药

根据数据统计，HSCT相关的SOS/VOD发生率约15%，其中轻中度经治疗后大部分可获得缓解;而重度HSCT相关的SOS/VOD可导致超过80%的死亡率，而且后期会进展为多器官衰竭相关的重度综合征。

目前SOS/VOD仍然缺乏有效的治疗措施，去纤苷是目前唯一被证实在SOS/VOD的治疗及预防中有效的药物。

该药是提取自猪肠黏膜的一种单链多聚脱氧核苷酸复合物，最早由意大利罕见病药物开发商Gentium SpA研发，随后该制药公司被Jazz Pharmaceuticals(爵士制药)收购，爵士制药因而获得了去纤苷的专利权。

去纤苷/去纤维钠，爵士Jazz，200 mg

首个获批疗法，填补市场空缺

2013年10月18日，去纤苷获得欧洲药品管理局(EMA)批准上市;

3年后，也就是2016年3月30日，去纤苷再获美国FDA批准上市，商品名为Defitelio，用于治疗造血干细胞移植后伴有肾或肺功能障碍的成人和儿童肝脏VOD，同时它也是首个获得 FDA 批准用于重度肝脏VOD患者的疗法。

正如FDA血液和肿瘤产品办公室主任 Richard Pazdur博士所说：“去纤苷的获批，填补了移植界治疗这种罕见但经常致命的并发症的重大需求。”

生存率最高达45%，安全性可耐受

FDA 的批准是基于3项临床试验，显示了其在528例HSCT后严重肝脏VOD和肝脏或肾脏异常患者中的治疗获益。下表为3项研究中报告的去纤苷生存率总结^[1]。

3项试验生存率总结

(一)研究1

这是一项3期前瞻性试验，旨在评估去纤苷在134例肝VOD和多器官衰竭患者中的疗效和安全性。治疗组患者(N = 102)接受去纤苷每日25 mg治疗，对照组(N = 32)为从6867份病历中确定的接受HSCT的历史对照患者。

疗效结果

去纤苷组HSCT后100 +天的生存率为38.2%，而对照组为25%(P = .0109);去纤苷组相同时间点的完全缓解率为25.5%，而对照组为12.5%(P = .0160)。

安全性结果

102例VOD患者的数据显示，34%的患者发生导致永久停用去纤苷的不良事件，这些不良事件包括肺泡出血(5%)、肺出血(3%)、低血压(3%)、导管部位出血(3%)、多器官衰竭(3%)、脑出血(2%)和败血症(2%)。

(二)研究2

第二项研究是一项2期、剂量探索试验，评估了去纤苷在HSCT后出现肝脏VOD和多器官功能障碍的成人和儿童患者中的疗效。75例患者接受去纤苷6.25 mg/kg，74例患者接受去纤苷10 mg/kg，每6小时输注一次，持续14天以上或直至肝脏VOD体征消退。

疗效结果

接受6.25 mg/kg剂量的患者HSCT后100 +天的生存率为44%，接受10 mg/kg剂量的患者为39%(P = .619)。此外，6.25 mg/kg组的完全缓解率为49%，10 mg/kg组的完全缓解率为43%(P = .613)。

(三)研究3

第三项研究是在351例HSCT后肝VOD和肾或肺功能障碍的成人和儿童患者中进行的扩大用药分析，这些患者每6小时输注6.25 mg/kg去纤苷。

疗效结果

HSCT后第100 +天的生存率为45%。

3项研究安全性总结

3项临床试验中，去纤苷最常见(≥10%)的任何级别不良反应为低血压(37%)、腹泻(24%)、呕吐(18%)、恶心(16%)和鼻出血(14%)。最常见的严重不良事件为低血压(7%)和肺泡出血(11%)。下表列出了3%患者发生的4级或5级不良事件^[1]。

安全性结果

去纤苷国内未上市，特异性治疗+挽救治疗为主

由于去纤苷目前未在中国获批上市，所以国内患者用药存在一定的困难。目前国内针对VOD的特异性治疗药物主要为重组人组织型纤溶酶原激活物(rh-tPA)和糖皮质激素等，对治疗无反应、进展的患者，如有条件，可尝试经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)、肝移植等挽救治疗^[2]。

期待未来可以将去纤苷引进中国，定能惠及更多患者，为他们带去希望。