在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中有13% 患者为KRAS密码子12突变。针对KRAS G12C突变的靶向治疗是具有挑战性的，这是因为GTP在细胞质中含量丰富，会快速水解，以及难以设计出足够浓度的药物小分子来抑制KRAS。基于临床前试验和临床试验结果，一种新型KRAS G12C抑制剂索托拉西布（AMG 510）于2021年5月年获得FDA批准，打破了KRAS靶点不可成药的魔咒。在这里，我们进一步详细探讨AMG 510的发展、疗效、临床试验及副作用，以求帮助更多患者获益。

什么是AMG 510？

2013年，Shokat等研究了以KRAS的半胱氨酸（Cys）12为靶点的共价抑制剂。ARS-1620是第一个在体内证明有效的共价KRAS G12C抑制剂。为了进一步改善，科学家研发出多种化合物，但是由于生物利用度低、效果差和/或不能完全限制键的旋转，新药研发很快就遇到了问题。此外，细胞内GTP含量丰富，产生了一个具有挑战性的环境。经过多次调整后，(R)-38化合物被重新命名为AMG 510。它能很好的崩解、代谢，具有中等渗透性和良好的口服生物利用度，证明了其良好的活性，最终被批准为索托拉西布（sotorasib）。

如何发挥作用？

KRAS密码子12突变损害了GTP的水解，导致组成活性状态，促进细胞增殖。AMG 510与KRASG12C半胱氨酸残基结合，以锁定该蛋白的活性形式，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡。这种残基在野生型KRAS中不存在，限制了脱靶效应。

图1 KRAS G12C信号引起细胞突变

临床试验

2021年5月,FDA基于CodeBreaK100研究批准了AMG 510用于治疗KRAS G12C突变的NSCLC。

I期部分

CodeBreak 100多中心试验的I期部分评估了AMG 510在129入选患者中的应用。在NSCLC组中，包含了18岁或以上的局部晚期或转移性KRAS G12C NSCLC患者。主要终点是安全性，次要终点是药代动力学、客观反应率、反应持续时间 (DOR) 、疾病控制、无进展生存时间（PFS）和疾病稳定持续时间。在NSCLC组中，59例患者中有19例获得了明确的缓解，33例患者病情稳定。中位缓解时间为1.4个月，中位DOR为10.9个月，中位PFS为6.3个月。最常见的不良反应是腹泻和恶心。

II期部分

CodeBreak 100多中心试验的II期部分共纳入126名受试者，根据I期临床试验结果，受试者每天接受960mg AMG 510治疗。试验结果表明AMG 510疗效显著，中位PFS为6.8个月 (95% CI: 5.1，8.2)，客观缓解率为37.1%，在46例有客观缓解的患者中，4例完全缓解 (3.2%)，42例部分缓解 (33.9%)。疾病控制率为80.6%，DOR为11.1个月，中位治疗时间为5.5个月，中位总生存期为12.5个月。临床试验反应出AMG 510长期生存获益优势。

副作用

在副作用方面，CodeBreak 100多中心试验的II期试验数据显示125例患者发生了不良事件 (99.2% )。最常见的是腹泻64例 (50.8%)，恶心39例 (31%)，疲劳32例 (25.4%)，关节痛27例 (21.4%)。AST升高27例 (21.4% 例)，ALT升高26例 (20.6% 例)。88例 (69.8% ) 患者发生了治疗相关的不良事件，其中1例为4级事件 (0.8% )，25例为3级事件 (19.8% )。

可见AMG 510的诞生不仅为医生提供了高级“武器”，更为患者带来了生的希望！期待AMG 510造福更多中国患者！