西米普利单抗（cemiplimab）治疗非小细胞肺癌临床试验

西米普利单抗（cemiplimab）是一种程序性死亡受体-1 (PD-1)阻断抗体，可用于无EGFR、ALK或ROS1突变的PD-L1高表达的局部晚期、不适合手术切除或放化疗的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

作用机制

PD-1与PD-L1结合时,通过发生磷脂酰肌醇-3-激酶的磷酸化、蛋白激酶B的进一步激活、刺激性T细胞信号通路的活化葡萄糖代谢以及干扰素的分泌等，导致T细胞活化的下游信号受阻，进而有效抑制T细胞的转录，最终抑制T细胞的免疫功能，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。因此，阻断PD-1/PD-L1信号通路可使T细胞活化上调，激活内源性抗肿瘤免疫反应，从而发挥对肿瘤的治疗作用。

试验设计

概述

研究1624 (Study 1624, NCT03088540)评估了西米普利单抗治疗非小细胞肺癌的疗效，这是一项随机、多中心、开放标签、阳性对照的试验，在710例局部晚期非小细胞肺癌患者中进行，这些患者不适合手术切除或放化疗，为转移性NSCLC。只有通过使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx试剂盒进行免疫组化检测，肿瘤PD-L1高表达[肿瘤比例评分(TPS)≥50%]且之前未接受过转移性非小细胞肺癌全身治疗的患者才符合条件。EGFR、ALK或ROS1基因突变患者；免疫抑制；需要全身免疫抑制的疾病；自身免疫性疾病，需要在2年内进行系统治疗；或从未吸烟的人不符合入选资格。

分组

根据组织学(非鳞状细胞瘤vs鳞状细胞瘤)和地理区域(欧洲vs亚洲vs世界其他地区)进行随机分层。患者被随机(1:1)接受西米普利单抗 350mg静脉注射(IV)，每3周持续108周，或铂-双联化疗方案，4 - 6个周期，随后接受含培美曲塞方案的非鳞状组织的患者可选择培美曲塞维持治疗。主要疗效转归指标为总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。另一个疗效结果衡量指标是总有效率(ORR)。

试验结果

研究人群特征:中位年龄63岁(范围31 ~ 84岁)，45%年龄65岁及以上;男性85%;86%是白人，11%是亚裔;和0.6%黑人。9%是西班牙裔或拉丁裔。27%的ECOG PS 0和73%的ECOG PS 1;84%为转移性疾病，16%为IIIB或IIIC期疾病，根据研究者评估，患者不适合手术切除或最终放化疗;非鳞状组织占56%，鳞状组织占44%;12%的患者在基线时有脑转移治疗史。

该试验结果表明，与化疗相比，随机接受西米普利单抗治疗的患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）有显著的统计学改善。西米普利单抗组的中位总生存期为22.1个月，化疗组的中位总生存期为14.3个月。西米普利单抗组的无进展生存期为6.2个月，化疗组的无进展生存期为5.6个月。西米普利单抗组的缓解持续时间为21个月，化疗组的缓解持续时间为6个月。

图1 Study 1624的总生存期（OS） Kaplan-Meier曲线

综上，西米普利单抗可显著延长PD-L1高表达非小细胞肺癌患者的总生存期及无进展生存期，疗效显著。