近日，生物制药公司Alnylam Pharmaceuticals宣布，其针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的siRNA疗法Vutrisiran（商品名Amvuttra）在HELIOS-B 3期临床试验中取得了积极成果。研究结果已在《新英格兰医学杂志》发表，并于2024年欧洲心脏病学会（ESC）年会上同步公布。基于这一突破性数据，Alnylam计划于今年晚些时候利用优先审评券（PRV）向美国食品药品监督管理局（FDA）递交补充新药申请（sNDA）。

研究背景与疾病概述

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种进展迅速且致命的疾病，因错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）在身体多个部位形成淀粉样沉积，导致神经、心脏及胃肠道等组织功能受损。ATTR主要分为遗传性ATTR（hATTR）和野生型ATTR（wtATTR），分别影响全球约5万和20至30万人。患者常表现为多发性神经病、心肌病或两者兼有，病情严重时可能导致衰弱和早逝。

HELIOS-B 3期临床试验概述

HELIOS-B是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在评估Vutrisiran在ATTR-CM患者中减少全因死亡率和复发性心血管事件的效果与安全性。该研究共招募655名包括hATTR和wtATTR在内的成人患者，随机接受每三个月一次25 mg的Vutrisiran或安慰剂皮下注射，双盲治疗期最长达36个月。双盲期结束后，符合条件的患者可进入开放标签扩展期，继续接受Vutrisiran治疗。受试者主要为纽约心脏病协会（NYHA）I或II级的wtATTR患者，大多数患者同时接受标准治疗如tafamidis和SGLT2抑制剂。

主要研究结果

研究数据显示，Vutrisiran相比安慰剂显著降低了ATTR-CM患者因任何原因死亡或复发性心血管事件的风险，同时维持了患者的身体功能和生活质量。在总体患者中，Vutrisiran将全因死亡率和复发性心血管事件的风险降低了28%（HR=0.72，95% CI：0.56-0.93，P=0.01），双盲期内死亡率降低了31%，长达42个月的随访中死亡率降低了36%。在仅接受Vutrisiran单药治疗的患者中，全因死亡率和复发心血管事件风险降低了33%（HR=0.67，95% CI：0.49-0.93，P=0.02），死亡率降低了35%（HR=0.65，95% CI：0.46-0.90，P=0.01）。

此外，Vutrisiran在多个疾病进展临床指标上表现优异，包括6分钟步行测试、堪萨斯城心肌病问卷总体概述（KCCQ-OS）、NYHA评分及心脏生物标志物NT-proBNP。Vutrisiran组在6分钟步行测试中步行距离下降较少（最小二乘均差26.5米，P<0.001），KCCQ-OS评分下降亦较少（最小二乘均差5.8分，P<0.001）。亚组分析显示，无论是否接受背景治疗，Vutrisiran在所有关键患者亚群中均显示出一致的益处，尤其在早期疾病患者中疗效更为明显。

 安全性评估

HELIOS-B研究中，Vutrisiran的安全性和耐受性与之前临床研究一致。两组的不良事件发生率相似（Vutrisiran组99%，安慰剂组98%），严重不良事件发生率为Vutrisiran组62%，安慰剂组67%。

 Vutrisiran的作用机制

Vutrisiran是一款基于Alnylam增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计的皮下给药RNA干扰（RNAi）疗法，通过靶向和沉默特定mRNA，阻断TTR蛋白的产生，从而减少淀粉样沉积。Vutrisiran每季度一次的给药频率提升了患者的用药便利性，研究数据显示其有助于减少组织中的TTR沉积，促进淀粉样沉积物的清除，并有望恢复组织功能。2022年6月，Vutrisiran已获美国FDA批准用于治疗hATTR淀粉样变性成人患者的多发性神经病。

Alnylam Pharmaceuticals是一家专注于RNA干扰（RNAi）疗法的生物制药公司，致力于开发创新药物以治疗罕见病和其他严重疾病。其增强稳定化学（ESC）平台和GalNAc偶联递送技术使得RNAi疗法在临床应用中更加高效和安全。