帕唑帕尼(VOTRIENT)是一种多激酶抑制剂，靶点涵盖VEGFR1、VEGFR2、 VEGFR3及PDGFRα及β、FGFR1/3、Kit、ItK、Lck等。这些靶点与肿瘤病理血管的生成、肿瘤的生长及肿瘤的进展密切相关。

帕唑帕尼的注意事项

1.肝毒性

⑴肝毒性表现为ALT、谷草转氨酶(AST)和胆红素升高，发生在接受帕唑帕尼治疗的患者中。这种肝毒性可能是严重和致命的。65岁以上患者发生肝毒性的风险更大。转氨酶升高通常发生在治疗早期。

⑵在基线监测肝脏检查，第3、5、7、9周；第3个月和第4个月；然后根据临床指示定期检查。增加对ALT升高患者的每周监测，直到ALT恢复到1级或基线水平。停用帕唑帕尼并继续减少剂量，监测8周，或根据肝毒性的严重程度永久停止每周监测，直到解决。

⑶吉尔伯特综合症：帕唑帕尼是一种尿苷二磷酸(UDP)-葡萄糖醛基转移酶1A1(UGT1A1)抑制剂。吉尔伯特综合征患者可能出现轻度间接(非结合)高胆红素血症。对于仅患有轻度间接高胆红素血症(Gilbert综合征)的患者，应按照单独ALT升高的建议控制ALT升高>3×ULN。

⑷辛伐他汀的合并使用：同时使用帕唑帕尼和辛伐他汀会增加ALT升高的风险。目前还没有足够的数据来评估同时使用其他他汀类药物和帕唑帕尼的风险。

2.QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速

监测有发生QTc间期延长显著风险的患者，包括有QT间期延长病史的患者、正在服用抗心律失常药或其他可能延长QT间期的药物的患者，以及既往存在相关心脏病的患者。根据基线和临床指征监测心电图和电解质(如钙、镁、钾)。在开始服用帕唑帕尼前和治疗期间纠正低钾血症、低镁血症和低钙血症。

3.心脏功能障碍

接受帕唑帕尼治疗的患者可出现心脏功能障碍，包括左心室射血分数(LVEF)降低和充血性心力衰竭。监控血压并进行适当管理。监测充血性心力衰竭的临床体征或症状。对有心功能不全风险的患者(包括既往接触过蒽环类药物的患者)进行基线和定期LVEF评估。根据心功能不全的严重程度停用或永久停用帕唑帕尼。

4.出血事件

最常见的出血事件是鼻出血(8%)、口腔出血(3%)和肛门出血(2%)。仅1%的患者发生4级出血事件，包括颅内出血、蛛网膜下腔出血和腹膜出血。尚未对过去6个月内有咯血、脑出血或临床显著消化道出血病史的患者进行帕唑帕尼研究。根据出血事件的严重程度，停用帕唑帕尼并以减少剂量恢复或永久停药。

5.动脉血栓栓塞事件

尚未对过去6个月内发生过动脉血栓栓塞事件的患者进行帕唑帕尼研究。如果发生动脉血栓栓塞事件，永久停用帕唑帕尼。

6.静脉血栓栓塞事件

接受帕唑帕尼治疗的患者出现静脉血栓栓塞事件(VTEs)，包括静脉血栓形成和致命性肺栓塞(PE)。监测VTE和PE的体征和症状。根据VTE的严重程度，停用帕唑帕尼，然后根据静脉血栓栓塞的严重程度恢复相同剂量或永久停药。

7.血栓性微血管病

在帕唑帕尼单药治疗、与贝伐珠单抗联合治疗以及与拓扑替康联合治疗的临床试验中出现血栓性微血管病(TMA)，包括血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和溶血性尿毒症综合征(HUS)。监测TMA的体征和症状，发生TMA的患者永久停用帕唑帕尼。根据临床指征进行管理。

8.胃肠道穿孔和瘘管

监测胃肠道穿孔或瘘管的体征和症状。2级或3级胃肠瘘停用帕唑帕尼，并根据医学判断恢复。如果出现胃肠道穿孔或4级胃肠瘘，则永久停用帕唑帕尼。

9.间质性肺病/肺炎

据报道，帕唑帕尼可能导致致命的间质性肺病(ILD)/肺炎。监测患者是否出现ILD/肺炎的肺部症状。出现ILD或肺炎的患者应永久停用帕唑帕尼。

10.后部可逆性脑病综合征

后路可逆性脑病综合征(PRES)在接受帕唑帕尼治疗的患者中有报道，可能是致命的。PRES是一种神经系统疾病，可表现为头痛、癫痫发作、嗜睡、精神错乱、失明以及其他视觉和神经障碍。可能存在轻度至重度高血压。通过磁共振成像确诊PRES。对于出现PRES的患者，应永久停用帕唑帕尼。

11.高血压

在接受帕唑帕尼治疗的患者中观察到高血压(收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg)和高血压危象。高血压未控制的患者不要使用帕唑帕尼。在开始使用帕唑帕尼之前控制血压。根据临床指示监测血压，并酌情开始和调整降压治疗。根据高血压的严重程度，暂停用药，然后减少剂量或永久停药。

12.伤口愈合受损的风险

⑴在接受抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号通路的药物的患者中，可能发生伤口愈合受损的并发症。因此，帕唑帕尼有可能对伤口愈合产生不利影响。

⑵择期手术前至少1周停止服用帕唑帕尼。大手术后至少2周内不要给药，直到伤口完全愈合。伤口愈合并发症解决后恢复使用帕唑帕尼的安全性尚未确定。

13.甲状腺功能减退

在基线、治疗期间和有临床指征时监测甲状腺检查，并酌情处理甲状腺功能减退症。

14.蛋白尿

在治疗期间进行基线和定期尿液分析，并根据临床指征随访测量24小时尿蛋白。停用帕唑帕尼，然后根据蛋白尿的严重程度减少剂量或永久停药。肾病综合征患者应永久停药。

15.肿瘤溶解综合征

据报道，在接受帕唑帕尼治疗的RCC和STS患者中出现了肿瘤溶解综合征(TLS)病例，包括致命病例。如果患者迅速出现肿瘤生长、高肿瘤负荷、肾功能障碍或脱水等症状，则可能有发生TLS的风险。密切监测有风险的患者，考虑适当的预防措施，并根据临床指征进行治疗。

16.感染

已有严重感染(伴或不伴中性粒细胞减少症)的报告，包括一些致命性感染。监测患者感染的症状和体征。及时进行适当的抗感染治疗，对于严重感染应考虑中断或停用帕唑帕尼。

17.其他癌症疗法的毒性增加

不建议帕唑帕尼与其他药物联合使用。帕唑帕尼联合培美曲塞和拉帕替尼的临床试验由于毒性和死亡率增加而提前终止。观察到的致死性毒性包括肺出血、胃肠道出血和猝死。这些方案尚未确定安全有效的联合剂量。

18.发育器官毒性增加

尚未确定帕唑帕尼在儿科患者中的安全性和有效性。帕唑帕尼不适用于儿科患者。根据其作用机制，帕唑帕尼可能对2岁以下患者的器官生长和成熟产生严重影响。

19.胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果及其作用机制，孕妇服用帕唑帕尼可能会对胎儿造成伤害。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在使用帕唑帕尼治疗期间以及最后一剂后至少2周内使用有效的避孕措施。建议有生育能力的女性伴侣的男性(包括做过输精管切除术的男性)在使用帕唑帕尼治疗期间和最后一剂后至少2周内使用避孕套。

遵循这些注意事项可以帮助患者安全地使用帕唑帕尼，并最大程度地发挥其疗效。在使用帕唑帕尼时，需要遵循医生的指导，注意监测和处理不良反应和药物相互作用。患者也需要密切关注任何不适症状或不良反应，并及时向医生报告。