普纳替尼(Iclusig)的说明书

普纳替尼(Ponatinib)是一种用于治疗白血病的药物。它属于酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制白血病细胞中的异常酪氨酸激酶活性，阻断白血病细胞的增殖和存活。普纳替尼适用于慢性髓性白血病和Ph+急性淋巴细胞白血病的治疗，特别是那些耐受或不能耐受其他治疗药物的患者。本文就普纳替尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

普纳替尼适用于治疗以下成人患者：

1.对至少两种既往激酶抑制剂耐药或不耐受的慢性期(CP)慢性髓性白血病(CML)。

2.加速期(AP)或急变期(BP)CML或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)，无其他激酶抑制剂适应症

3.T315I阳性CML(慢性期、加速期或急变期)或T315I阳性Ph+ALL。

注意：普纳替尼不适用于且不推荐用于治疗新诊断的CP-CML患者。

普纳替尼的图片

(二)用法用量

1.推荐剂量

(1)CP-CML

①推荐的起始剂量为45mg口服每日一次，达到≤1%BCR-ABL 1IS后，剂量减至15mg口服每日一次。无效患者可将普纳替尼剂量重新递增至先前耐受剂量30mg或45mg口服每日一次。持续普纳替尼直至重新递增剂量无效或出现不可接受的毒性。

②如果3个月内未出现血液学缓解，则考虑停用普纳替尼。

(2)AP-CML,BP-CML,和Ph+ALL

①普纳替尼的最佳剂量尚未确定。

②普纳替尼的推荐起始剂量为45mg，口服，每日一次。持续普纳替尼直至失去反应或出现不可接受的毒性。

③如果3个月内未出现缓解，考虑停用普纳替尼。

(3)服用方法

①普纳替尼可与食物同服或不与食物同服。

②整片吞服，请勿压碎、折断、切割或咀嚼片剂。

③如果漏服一剂，请在第二天的常规时间服用下一剂。

2.不良反应的剂量调整

针对不良反应的普纳替尼推荐剂量调整见表1，针对不良反应的普纳替尼推荐剂量降低见表2。

基于CTCAEv5.0：1级轻度、2级中度、3级重度、4级危及生命

ULN=实验室正常值上限;AOE=动脉闭塞事件;VTE=静脉血栓栓塞事件;ANC=中性粒细胞绝对计数

3.强效CYP3A抑制剂联合给药的剂量调整

(1)避免普纳替尼与强效CYP3A抑制剂同时给药。如果无法避免与强效CYP3A抑制剂同时给药，请按照表3的建议减少普纳替尼的剂量。

(2)在强效CYP3A抑制剂停药3-5个消除半衰期后，重新开始使用强效CYP3A抑制剂前耐受的普纳替尼剂量。

4.肝损害患者的推荐剂量

在既存肝损害(Child-PughA、B或C)患者中，将普纳替尼的起始剂量从45mg口服每日一次降低至30mg口服每日一次。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

尚未明确

(五)副作用

1.最常见的(>20%)不良反应为皮疹及相关病症、关节痛、腹痛、头痛、便秘、皮肤干燥、高血压、疲乏、液体潴留和水肿、发热、恶心、胰腺炎/脂肪酶升高、出血、贫血、肝功能障碍和AOE(动脉闭塞事件)。

2.最常见的3级或4级实验室异常(>20%)为血小板计数降低、中性粒细胞计数降低、和白色血细胞减少。

(六)注意事项

1.动脉闭塞事件

监测AOEs的证据。根据复发/严重程度，以相同或降低的剂量重新开始或停用普纳替尼。考虑获益和风险，以指导重新开始普纳替尼的决定。

2.静脉血栓栓塞事件

监测静脉血栓栓塞症的证据，然后根据复发/严重程度以相同或降低的剂量恢复或停用普纳替尼。

3.心力衰竭

(1)在接受普纳替尼治疗的患者中发生了致死性、严重或重度心力衰竭事件。

(2)监测患者是否有与心力衰竭一致的体征或症状，并根据临床指征管理心力衰竭，然后减少剂量重新开始普纳替尼治疗，或因新发或恶化的心力衰竭而停用普纳替尼。

4.肝毒性

(1)普纳替尼可引起肝毒性，包括肝功能衰竭和死亡.

(2)在基线时监测肝功能检查，然后至少每月一次或根据临床指征监测肝功能检查，然后根据复发/严重程度以减少剂量恢复或停用普纳替尼。

5.高血压

(1)在接受普纳替尼治疗的患者中发生了严重或重度高血压，包括高血压危象

(2)对于伴有意识不清、头痛、胸痛或气短的高血压患者，可能需要紧急临床干预，监测基线血压和临床指征血压，并根据临床指征控制高血压。如果高血压未得到医学控制，应中断、减少剂量或停用普纳替尼。对于明显恶化、易变或耐药的高血压，应中断普纳替尼，并考虑评估肾动脉狭窄。

6.胰腺炎

(1)接受普纳替尼治疗的患者发生了严重或重度胰腺炎。

(2)前2个月每2周监测一次血清脂肪酶，之后每月监测一次或根据临床指示进行监测。考虑对有胰腺炎或酗酒史的患者进行额外的血清脂肪酶监测。根据病情严重程度，中断治疗，然后以相同剂量或减量恢复治疗，或停用普纳替尼。当脂肪酶升高伴有腹部症状时，应评估是否患有胰腺炎。

7.新确诊慢性期CML的毒性增加

与伊马替尼治疗组相比，普纳替尼治疗组发生动脉和静脉血栓和闭塞的频率至少是后者的两倍。与伊马替尼治疗患者相比，普纳替尼治疗患者骨髓抑制、胰腺炎、肝毒性、心力衰竭、高血压以及皮肤和皮下组织病变的发生率更高。普纳替尼不适用于也不推荐用于治疗新诊断的CP-CML患者。

8.神经病变

监测患者是否出现神经病变症状，如感觉减退、感觉减退、麻痹、不适、烧灼感、神经性疼痛或虚弱。根据复发/严重程度，中断治疗，然后以相同剂量或减少剂量恢复治疗，或停用普纳替尼。

9.眼部毒性

(1)在普纳替尼治疗的患者中发生了导致失明或视力模糊的严重眼部毒性。

(2)在基线和治疗期间定期进行全面的眼科检查。

10.出血

(1)接受普纳替尼治疗的患者发生了致死性和严重出血事件。

(2)监测出血并根据临床指征管理患者。根据复发/严重程度，以相同或降低的剂量恢复或停用普纳替尼。

11.其它注意事项

除了以上提及的注意事项，还需要注意液体潴留、心律失常、骨髓抑制、肿瘤溶解综合征、可逆性后遗白质脑病综合征、伤口愈合受损和胃肠道穿孔和胚胎-胎儿毒性等事件，由于篇幅问题小编就不一一赘述，详情请看完整版说明书。

(七)治疗效果

慢性期(CP)、加速期(AP)、急变期(BP)CML和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)

1.试验设计

在PACE中评价普纳替尼的疗效(NCT01207440)，一项单臂、开放标签、国际、多中心试验。符合条件的患者患有CML和Ph+ALL，其疾病被认为对既往激酶抑制剂耐药或不耐受。在OPTIC中评价普纳替尼对其他疾病的疗效(NCT02467270)，一项剂量优化试验。

2.试验结果

对接受≥12GTKI治疗的CP-CML患者(PACE，n=257)和OPTIC(n=93)45毫克起始剂量队列的疗效和安全性结果进行了分析，包括BCR::ABL 1IS应答率、总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和安全性。到24个月时，PACE中BCR::ABL 1IS应答率≤1%的患者比例、PFS和OS分别为46%、68%和85%，OPTIC中分别为57%、80%和91%。

在使用2GTKIs治疗失败的患者(包括T315I突变患者)中，普纳替尼显示出较高的缓解率和良好的生存效果。与PACE相比，OPTIC中基于应答的给药方式提高了安全性，并取得了相似的疗效。

(八)药物相互作用

1.强效CYP3A抑制剂

普纳替尼与强效CYP3A抑制剂联合给药会增加普纳替尼的血药浓度，这可能会增加普纳替尼不良反应的风险。避免普纳替尼与强效CYP3A抑制剂联合给药。如果普纳替尼与强效CYP3A抑制剂联合给药无法避免，则减少普纳替尼剂量。

2.强效CYP3A诱导剂

普纳替尼与强效CYP3A诱导剂同时给药会降低普纳替尼的血药浓度。避免普纳替尼与强效CYP3A诱导剂同时给药，除非获益超过泊那替尼暴露量降低的风险。监测患者是否出现疗效降低。建议选择无CYP3A诱导潜力或具有极低CYP3A诱导潜力的合并用药。

(九)储存条件

在原包装中将普纳替尼片剂储存在20°C至25°C下;允许在15°C至30°C之间进行运输。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。