什么是VHL综合征？

von Hippel-Lindau综合征简称VHL综合征，又称VHL病，希佩尔-林道综合征、林岛综合征，是由 VHL抑癌基因突变引起的常染色体显性遗传疾病（OMIM 193300）。VHL病患者表现为多器官肿瘤综合征，各器官肿瘤的发生风险不同。患者最常见的临床表现是中枢神经系统血管母细胞瘤（60%~80%）、视网膜血管母细胞瘤（25%~60%）、肾细胞癌或肾囊肿（25%~60%）、胰腺肿瘤或胰腺囊肿（35%~70%）、嗜铬细胞瘤（10%~20%）、内耳淋巴囊肿瘤（10%）和生殖系统囊肿等病变^（1）。

VHL综合征图片 图片来源于VHL综合征百度百科

VHL综合征为预后较差的一种遗传性肿瘤综合征，国外报道男性中位生存期67岁，女性60岁。国内已有研究报道称VHL综合征的发病率为1/91000～1/36000，患者60岁时外显率可达90%，首发年龄早、明确的家族史及VHL基因非错义突变的患者预后更差^（2）。由于VHL综合征为常染色体显性遗传病，目前尚无治愈的方法。各器官肿瘤的处理方式也不尽相同，治疗应综合考虑患者全身肿瘤发病情况，但贝组替凡可以治疗由VHL综合征引起的各种肿瘤，是VHL综合征治疗领域的一大进步，那么，贝组替凡是什么？它是如何进行治疗的呢？

贝组替凡的一些简单介绍

贝组替凡是一种低氧诱导因子2α（HIF-2α）的抑制剂。HIF-2α是一种转录因子，通过调节促进适应缺氧的基因，在氧气感应方面发挥作用。在正常的氧气水平下，HIF-2α被VHL蛋白作为泛素-蛋白体降解的目标。缺乏功能性的VHL蛋白会导致HIF-2α的稳定和积累。稳定后，HIF-2α转入细胞核并与缺氧诱导因子1β（HIF-1β）相互作用，形成一个转录复合物，诱导下游基因的表达，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长有关的基因。贝组替凡与HIF-2α结合，在缺氧或VHL蛋白功能受损的情况下，贝组替凡阻断HIF-2α-HIF-1β的相互作用，导致HIF-2α靶基因的转录和表达减少，从而达到治疗疾病的目的。

贝组替凡正面实拍图

贝组替凡又名belzutifan、Welireg，在2021年经过美国FDA的批准在美国上市，适应症为适用于需要治疗相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的von Hippel Lindau（VHL）且无需立即手术的成年患者，并且因为疗效优越和独特的适应症，获得了FDA认证的加速审批特权和孤儿药称号，既然如此，我们就来详细了解一下，贝组替凡治疗VHL综合征的具体疗效。

贝组替凡治疗VHL综合征的疗效如何

贝组替凡的疗效在一项开放标签的临床试验 (NCT03401788)中进行了评估，共有61名VHL综合征相关的肾细胞癌患者，即根据实体瘤反应评估标准(RECIST) v1.1定义的至少有一个可测量的实体瘤定位于肾脏。纳入的患者有其他VHL相关肿瘤，包括中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。主要终点是根据独立的中央放射学审查委员会的固体肿瘤反应评价标准1.1版进行测量的总缓解率（完全或部分缓解），此外，还评估了非肾细胞癌肿瘤患者对贝组替凡的缓解以及贝组替凡的安全性。试验结果显示：

1、肾细胞癌

经过21.8个月的中位随访（范围为20.2个月至30.1个月），肾细胞癌患者中总缓解率为49%。由于缓解时间过长，中位缓解时间在试验终止时并未得出结果，但缓解持续时间超过12个月的患者比例为56%，也就是说，服用药物后，有一半的患者疾病缓解的时间超过了一年甚至更多！

美国FDA官网贝组替凡说明书治疗肾细胞癌临床试验疗效截图

此外，试验中观察到除肾细胞癌之外的由VHL综合征引起的肿瘤也得到的缓解，例如中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。

2、中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）

（1）中枢神经系统血管母细胞瘤患者的总缓解率达到了63%，其中包含了4%的完全缓解率。中位缓解持续时间因为疗效优越暂未测出，但缓解持续时间超过12个月的患者比例达到了73%！这意味着，服用贝组替凡的中枢神经系统血管母细胞瘤患者有7成存活时间超过了1年！

（2）胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）患者的总缓解率达到了83%！其中包含了17%的完全缓解率！中位缓解持续时间同样尚未测量出来，但是缓解持续时间超过12个月的患者比例达到了50%，这意味着，服用贝组替凡的胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）患者有一半存活时间超过了1年！

美国FDA官网贝组替凡说明书治疗中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）临床试验疗效截图

（3）安全性

本试验中最常见的不良事件是贫血（90%的患者）和疲劳（66%）。七名患者中止了治疗：四名患者自愿中止，一名患者因治疗相关的不良事件（一级头晕）而中止，一名患者因研究者评估的疾病进展而中止，一名患者死亡（贝组替凡的急性毒性作用）。这个结果提示，贝组替凡的不良反应较为常见且因为不良反应停药的概率较小，安全性可耐受。

（4）总结

贝组替凡主要与1级和2级不良事件有关，并且在与VHL疾病相关的肾细胞癌和非肾细胞癌肿瘤患者中显示出治疗效果的优越性^（3）。

此研究的主要负责人Eric Jonasch博士 国家综合癌症网络 (NCCN)肾癌和睾丸癌专家组成员 美国临床肿瘤学会 (ASCO)成员 美国癌症研究协会 (AACR)成员