2021年8月13日，默沙东公司宣布，FDA已批准WELIREG用于治疗患有林岛综合征疾病，需要治疗并发的肾细胞癌、随中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤，但不需要立即手术治疗的成年患者。WELIREG作为一种口服低氧诱导因子2α(HIF-2α)抑制剂，HIF-2α通路相关研究曾在2019年荣获诺贝尔生理学或医学奖；而Welireg作为一种强效、选择性新型口服HIF-2α抑制剂，是由诺奖发现转化而成的创新疗法，是第一个也是目前唯一一个被批准用于这种类型肿瘤的全身治疗的药物。

什么是VHL林岛综合征

VHL综合征是一种罕见的遗传病，每36000人中就会有一位患此病。VHL综合征患者有患良性血管肿瘤以及包括肾细胞癌在内的多种癌症的风险。高达70%的VHL综合征患者发生肾细胞癌，这也是林岛综合征患者死亡的主要原因，正是因为疾病的难愈性，welireg通过优先审查程序批准。在此之前，Welireg（Belzutifan）因为可靶向阻断HIF-2α 的异二聚体化，从而阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成，被FDA授予突破性药物资格（BTD）和孤儿药资格（ODD）。该药的问世，也无疑是为该病的患者点亮了治疗的希望，也填补了药学界该领域的空白。

welireg治疗林岛综合征疾病相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌瘤的临床疗效实验

试验设计

WELIREG的疗效在研究（NCT03401788）中进行了评估，该研究是一项开放标签临床试验，针对61例林岛综合征相关肾细胞癌患者，根据林岛综合征种系改变进行诊断，并且至少有一个可测量的实体肿瘤位于肾内。登记的患者有其他林岛综合征相关肿瘤，包括12例的血管母细胞瘤患者和10例胰腺神经内分泌瘤患者。这些患者中的血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌瘤分别在大脑或胰腺中至少存在一个可测量的实体瘤进行诊断。该研究排除了转移性疾病患者。患者每天接受一次WELIREG 120 mg，直至疾病进展或不可接受的毒性。

疗效结果

图1：welireg对林岛综合征相关肾细胞癌的疗效结果

从图中我们可以看出，对于61例受试者来说，有30(49%)例的受试者的肾细胞癌得到了部分缓解（留最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过一个月），但是暂无完全缓解（肿瘤完全消失超过一个月）的受试者，并且在获得缓解的受试者中，有17(56%)例受试者的缓解时间持续到了12个月以及更久。

图2：welireg对伴有血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌瘤的VHL相关亚组的疗效结果

从图中我们可以得出，在24例血管母细胞瘤患者中，有15（63%）例患者得到了疾病部分缓解，并且有1（4%）例患者在服用了welireg一段周期后，其血管母细胞瘤得到了完全缓解。在得到缓解的患者中，有11（73%）例患者的疾病缓解的持续时间达到了12个月以及更久。

在12例胰腺神经内分泌瘤患者中，有8（67%）例患者得到了疾病部分缓解，并且有2（17%）例患者在服用了welireg一段周期后，其胰腺神经内分泌瘤得到了完全缓解，在得到缓解的患者中，有5（50%）例患者的疾病缓解的持续时间达到了12个月以及更久。

安全性结果

严重不良反应（15%患者）：包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞（每个患者1例）。

因不良反应而永久停药（3.3%患者）：头晕和阿片类药物过量。

因不良反应而中断用药（39%患者）：疲劳、血红蛋白降低、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病。

因不良反应而减少用药剂量（13%患者）：疲劳。

结论

从上述总结中，我们不难看出，welireg对于患有林岛综合征的成年患者并同时患有上述三种癌症的患者的疾病具有一定的完全缓解的可能，部分缓解的概率也十分之高，这无疑为被病痛折磨且无药可医的患者带来了一线生机。

目前正在进行中的相关临床试验

目前welireg也正在作为单一疗法在其他的适应症中进行研究，包括晚期嗜铬细胞瘤/拉贡胶质瘤以及林岛综合征疾病相关的肿瘤；并且也正在与其他药物一起通过联合疗法来研究治疗实体瘤。联合治疗也是目前治疗癌症的前沿疗法，目的是提高疗效和降低不良反应，welireg与其他抗癌药的联合用药试验如下：

1. welireg联合卡博替尼治疗透明细胞肾癌患者的试验(NCT03634540)——靶向+靶向、介入疗法、第二阶段

2. welireg用于治疗晚期嗜铬细胞瘤/拉贡胶质瘤、胰腺神经内分泌肿瘤或林岛综合征疾病相关的肿瘤（NCT04924075）——介入疗法、第二阶段

3. welireg联合帕博西尼与welireg单药治疗晚期肾细胞癌参与者的研究（NCT05468697)——靶向+靶向、介入疗法、一二阶段

4. welireg联合乐伐替尼与卡博替尼治疗肾细胞癌的研究（NCT04586231）——靶向+靶向+靶向、介入疗法、第三阶段

5.  帕博利珠单抗+乐伐替尼与welireg联合治疗实体瘤（NCT04976634）——免疫+靶向+靶向、介入疗法、第二阶段

6. 帕博利珠单抗联合welireg和乐伐替尼，或帕博利珠单抗联合乐伐替尼，对比帕博利珠单抗和乐伐替尼治疗晚期透明细胞肾癌的研究（NCT04736706）——免疫+靶向+靶向或免疫+靶向 对比免疫+靶向、介入疗法、第三阶段

7. 一线（1L）肾细胞癌患者的免疫和靶向联合治疗研究（NCT04626479）——介入疗法、一二阶段