依维莫司辅助治疗降低TSC患者的癫痫发生率的试验

实验背景

结节性硬化症（TSC）是一种遗传性疾病，癫痫是TSC患者神经系统疾病中最常见的症状，发生率达到80%-90%，发生时持续、严重，单一抗惊厥药疗效不佳^（1）（详见图一），依维莫司辅助治疗效果有所改善。Novartis Pharmaceuticals（诺华制药）为了研究评估两种浓度范围的依维莫司作为辅助治疗对患有难治性部分发作性癫痫的结节性硬化症 (TSC) 患者的疗效，进行了一项三臂、随机、双盲的试验，2012年开始筛选相关患者，经过6年的跟踪研究试验，在2018年得出了依维莫司辅助抗癫痫药治疗效果显著，明显降低癫痫发生率。

图一：美国国家卫生部网站有关癫痫发生率及依维莫司信息

试验设计

Novartis Pharmaceuticals（诺华制药）招募了来自25个国家的符合条件的（2-65岁）366名患有结节性硬化症的癫痫患者，其中包含87名来自台湾、日本、韩国等的亚洲患者^（2）。参与者被随机分配为三组，每组按照年龄进行分层。患者、研究人员、现场人员和申办者的研究团队对治疗分配不知情，在整个过程中，由患者和护理人员记录癫痫发作情况。

一组患者接受低浓度依维莫司（3 - 7 ng/mL）辅助的抗癫痫药物治疗，共117名（亚洲患者29名），一组患者接受高浓度依维莫司（ 9 -15 ng/mL）辅助的抗癫痫药物治疗，共130名（亚洲患者37名），最后一组接受无依维莫司辅助的抗癫痫药物治疗，共119名（亚洲患者34名）详见图二。依维莫司单独使用不具备治疗癫痫的效果，必须与抗癫痫药物一同使用。在本实验中，与研究药物或安慰剂一起服用的抗癫痫药物不得超过任何 3 种，允许使用的抗癫痫药物有：丙戊酸、卡马西平、氯巴占、N-去甲基氯巴占、托吡酯、TRI477、TRI476、氯硝西泮、唑尼沙胺、苯巴比妥、苯妥英。

图二：美国国家卫生部有关患者参与具体信息，标红为亚洲患者

实验结果：依维莫司辅助治疗TSC癫痫患者降低了≥50%发生率

1、经美国药监局公布的结果

图三：美国国家卫生部网站经过美国药监局发布的有关结果信息

图中表格为部分发作频率与基线相比的百分比变化的详细数据，表示核心阶段平均每周（7-18周）癫痫发作频率与基线（前8周）相比的百分比变化 (SFcfb) = 100 × (SFB - SFM) ÷ SFB。 相对于基线的正百分比变化 (SFcfb) 表示癫痫发作频率降低，而相对于基线的负百分比变化 (SFcfb )指癫痫发作频率增加。即最后得到的结果数字越高，癫痫发作频率越低。由图可以看出，使用低浓度依维莫司辅助后的患者癫痫发生频率相比于不使用依维莫司辅助的患者癫痫发生率明显降低（29.9%＞14.86%），而使用高浓度依维莫司辅助后的患者癫痫发生率比使用低浓度的依维莫司辅助和不使用依维莫司辅助的患者癫痫发生率更低（39.55%＞29.9%＞14.86%）。说明经依维莫司辅助后，患者癫痫发生率明显减少，且高浓度依维莫司比以低浓度依维莫司作用效果更好，依维莫司辅助治疗是有效的。

2、经欧洲药监局会公布的结果

在核心阶段（7-18周）的维持期间，低浓度依维莫司治疗组 (3-7 ng/mL)、高浓度依维莫司治疗组 (9-15 ng/mL) 和安慰剂组的反应率比较，部分的癫痫发作频率比基线（实验开始前8周）至少降低 50%。

3、长期癫痫发生率结果：不随时间延长降低疗效

图五：美国国家卫生部网站试验中长期记录的有关结果信息

图中表格为使用依维莫司辅助抗癫痫药物治疗后长期(18周之后）的癫痫发生百分比详细数据，且参与研究的患者在核心期和延伸期接受了至少一剂依维莫司，并进行了至少一项有效的基线后疗效评估。平均每周癫痫发作频率 (SFcfe) = 100 × (SFe - SFtw) ÷ SFe 从依维莫司开始的百分比变化，其中：SFe 是依维莫司开始前 8 周内的平均每周癫痫发作频率 SFtw 是 12 周时间窗内的平均每周癫痫发作频率 从依维莫司开始的正百分比变化 (SFcfe) 意味着癫痫发作频率降低，而从依维莫（SFcfe）开始的负百分比变化意味着癫痫发作频率增加。即正向数字越高，癫痫发生率越低。由图片可得，在经依维莫司辅助抗癫痫药治疗后的长期效果中，患者癫痫发生率显著降低（102周百分比59.69%＞18周百分比31.65%）^（3），证明依维莫司辅助抗癫痫药治疗结果显著。

依维莫司其他作用

2018年4月经美国药监局批准，2018年5月经欧洲药监局批准了依维莫司自身作用为

1、治疗晚期肾细胞癌成人患者

2、进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者

3、非功能性胃肠道或肥源神经内分泌瘤成人患者

4、结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤成人和儿童患者

5、结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤成人患者。

2020年9月，经约翰霍普金斯大学赞助的，Alexander Hillel 博士调查的依维莫司在喉气管狭窄中的试验开始进行：声门下狭窄（喉和气管阻塞疤痕）由于气道阻塞可导致沟通障碍和高死亡率，使用免疫抑制性依维莫司治疗以减少特发性声门下狭窄 (iSGS) 患者的手术次数。AERO （依维莫司结果）试验的成功将使依维莫司能够用于随后对患有喉气管狭窄的参与者进行的更大规模试验，并可能导致依维莫司成为 FDA 批准的首个 iSGS 药物治疗。

图六：Alexander Hillel 博士（居中）杜兰大学医学院获得医学博士学位，拥有美国国立卫生研究院、外科基金会和医疗器械行业的赞助资助，博士在该部门担任领导职务，担任住院医师项目主任和教育副主任，领导着 25 名住院医师。此外，Hillel在北美气道合作组织(NoAAC) 的领导团队任职，该组织是一个国际组织。