恩曲替尼—广谱靶向抗癌药已在中国上市

恩曲替尼在中国及其他国家的上市情况

图1.恩曲替尼胶囊已在中国上市-中国药监局

2022年7月29日，国家药品监督管理局宣布，恩曲替尼胶囊已被批准在国内上市，这是国内获批的第二款小分子NTRK抑制剂，对比国内第一款小分子NTRK抑制剂拉罗替尼来说，恩曲替尼为已经对拉罗替尼产生抗药性的患者带来了新的治疗方案。

图2.恩曲替尼上市药品价格数据-药智网

2019年8月，美国FDA公布恩曲替尼上市，将其用于治疗（NTRK）神经营养性酪氨酸受体激酶基因融合阳性的晚期复发的实体瘤成人和儿童患者。与此同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带（ROS1）原癌基因突变的转移性非小细胞肺癌。

根据肿瘤反应率和反应持久性，该适应症得到了加速获批。恩曲替尼还获得了FDA的优先审查，并被授予“突破性疗法”和“孤儿药”的称号。

在2019年6月，恩曲替尼在日本完成获批，被批准用于治疗（NTRK）神经营养性酪氨酸受体激酶基因融合的阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者，是日本首个批准的靶向(NTRK)神经营养性酪氨酸受体激酶基因融合的广谱抗癌药。

TRK基因融合与恩曲替尼的关系

神经营养素受体激酶（NTRK），包括三种可编码蛋白的基因，通常在神经元组织中表达。这三种TRK蛋白编码基因的融合，可能带来组成性激活，这种激活被认为是多种癌症的治癌驱动因子。NTRK基因融合的会发生在多处位置，可见于多种实体瘤类型中，包括胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等。恩曲替尼则刚好被批准用来治疗（NTRK）神经营养性酪氨酸受体激酶基因融合阳性的晚期复发的实体瘤成人和儿童患者。

恩曲替尼相关适应症的临床试验研究

原癌基因阳性非小细胞肺癌

试验设计

该项研究是多中心、单臂、开放标签临床试验之一（NCT02097810）。首次治疗后肿瘤评估后12个月的随访受试者既往未使用原癌基因抑制剂治疗。使用荧光原位杂交或下一代测序实验室开发的测试，在本地实验室中前瞻性地确定肿瘤标本中原癌基因基因融合的鉴定。在基线时对所有患者进行中枢神经系统损伤评估。

该研究对51例原癌基因阳性非小细胞肺癌患者进行疗效评估。受试者口服600mg恩曲替尼，每日一次；每8周进行一次肿瘤成像评估。

图3.BICR评估中原癌基因阳性非小细胞肺癌患者的疗效结果-药品说明书

疗效结果

从图中可以得出，在服用恩曲替尼后，从肿瘤缩小方面，非小细胞肺癌的客观缓解率达到了78%，证明大多数受试者的肿瘤都缩小了30%以上，并四周后复查还是缩小了30%。

其中有6%的受试者的肿瘤达到了完全缓解（肿瘤完全消失超过一个月），证明恩曲替尼是有让肿瘤完全消失的可能，这对于患者来说无疑是最好的消息。

73%的受试者达到部分缓解（留最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过一个月），可以看出，大多数的患者的病情在服用恩曲替尼后都会得到一定的治疗，并在得到缓解的受试者中，有30%的受试者的缓解持续时间达到了18月+，55%的受试者的缓解持续时间达到了12月+,70%的受试者的缓解持续时间达到了9月+。

神经营养性酪氨酸受体激酶基因融合阳性实体瘤

试验设计

该研究是一项多中心、单臂、开放标签临床试验之一的神经营养性酪氨酸受体激酶基因融合的不可切除或转移性实体瘤患者的合并亚组中进行评估（NCT02568267）。

该研究对54例神经营养性酪氨酸受体激酶患者进行疗效评估。受试者口服600mg恩曲替尼，每日一次；每8周进行一次肿瘤成像评估。直至出现不可接受的毒性或疾病进展。

图4.使用神经营养性酪氨酸受体激酶基因融合的实体瘤患者的疗效结果-药品说明书

疗效结果

从图中可以得出，在服用恩曲替尼后NTRK神经营养性酪氨酸受体激酶基因融合阳性实体瘤的客观缓解率达到了57%，证明有一半以上的患者，在服用恩曲替尼后，肿瘤都缩小了30%,并在四周后复查还是如此。

其中有7.4%的受试者达到了完全缓解（肿瘤完全消失超过一个月），证明恩曲替尼对于NTRK基因融合实体瘤也有肿瘤完全消失的可能性。

50%的受试者达到部分缓解（留最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过一个月），可以得出，有一半的受试者的肿瘤都在服用恩曲替尼后得到了肿瘤缓解。在得到缓解的受试者中，有45%的受试者的缓解持续时间达到了12月+，61%的受试者的缓解持续时间达到了9月+,68%的受试者的缓解持续时间达到了6月+。

图5.恩曲替尼按肿瘤类型划分的疗效-药品说明书

从图中我们可以得出，综合分析了54个神经营养性酪氨酸受体激酶融合阳性肿瘤受试者（10种肿瘤类型）在恩曲替尼治疗的 神经营养性酪氨酸受体激酶+ 实体瘤患者中，肿瘤缩小的客观缓解率为57%，在这项研究，神经营养性酪氨酸受体激酶+ 患者包括肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺类似分泌性瘤、乳腺癌、甲状腺癌、大肠癌、神经内分泌癌、胰腺癌、妇科癌症和胆管癌。

安全性结果

临床相关不良反应：吞咽困难（10%）、跌倒（8%）、胸腔积液（8%），骨折（6%）、缺氧（4.2%）、肺栓塞（3.9%）、晕厥（3.9%，充血性心力衰竭（3.4%）和QT延长（从QRS波群开始到T波结束的时间缩短）（3.1%）

结论

可以看出恩曲替尼不仅对NTRK基因融合的患者有效，同时也对ROS1原癌基因和ALK 基因的改变和融合的癌症体现出了抗癌效果。该药可以阻断原癌基因和神经营养性酪氨酸受体激酶活性，并可能导致原癌基因或神经营养性酪氨酸受体激酶基因融合的癌细胞死亡。所以说，如果患者患有NTRK基因融合，不管是肠癌、乳腺癌、甲状腺癌等，都可以考虑服用恩曲替尼。所以可以说它是一款不分癌种，且具有高效率的抗癌药。