拉罗替尼在NTRK基因扩增食管癌中的临床疗效

NTRK基因融合是已知的重要致癌和具有转化潜力的分子之一。因此，NTRK基因融合正在几种肿瘤类型中作为癌症治疗的靶点进行研究。关于NTRK基因融合的治疗，已经开发了几种TRK抑制剂，包括拉罗替尼（larotrectinib）。拉罗替尼是一种可口服的TRK受体家族选择性抑制剂，近年来在NTRK基因融合的儿童和成人患者中显示出显著的临床疗效，目前已获欧盟和美国批准。NTRK基因扩增已证明导致TRK过表达。然而，针对NTRK基因扩增的靶向治疗效果的研究尚不多见。在本病例报告中，我们报告了一例NTRK1基因扩增的转移性鳞状食管癌患者，他接受了拉罗替尼靶向治疗。

患者资料

荧光原位杂交(FISH)检测显示患者没有出现NTRK融合，但出现了NTRK1扩增。初诊时，患者表现为食管中段肿瘤梗阻，同时伴有肝、肺转移，UICC IV期，WHO表现状态3。该例NTRK1基因扩增的转移性食管癌患者，接受了拉罗替尼靶向全身治疗。患者口服拉罗替尼标准剂量2 × 100 mg，治疗期间未发生副作用。

临床疗效

原发性肿瘤和肝脏病变同时活检确定了转移性鳞状细胞食管癌。从肝转移瘤中获得的全面基因组图谱发现了大量的基因组改变，包括NTRK1扩增。由于患者的表现状态下降，无法进行化疗。虽然拉罗替尼只被批准用于NTRK基因融合的癌症治疗，但根据RECIST标准，给药拉罗替尼治疗开始后6周内，食管胃十二指肠镜检证实原发肿瘤缩小，食管再活检无肿瘤(图1)。十二指肠黏膜、胃窦黏膜没有形态学上的病理发现。通过胸部和腹部CT进行评估，显示多个肺转移伴随着肿瘤标志物(鳞状细胞癌(SCC))减少。目标病灶的最长直径之和下降到33mm,胸腔积液已经消退。肝转移伴肿瘤标志物减少，在随后的肝活检中，NTRK1基因扩增低于检测限度。

图1 左为接受拉罗替尼治疗前，右为接受拉罗替尼治疗6周后

讨论

随着拉罗替尼（larotrectinib）、恩曲替尼（entrectinib）和塞曲替尼（selitrectinib），三种TRK抑制剂研发及上市，已为众多患者带来获益。虽然larotrectinib和entrectinib在NTRK基因融合中的活性已经确定，但它们在NTRK扩增中的作用尚不清楚。在一项多中心、开放标签、I期剂量递增研究中，调查了larotrectinib在成人实体肿瘤患者中的应用，其中1例患者为NTRK1基因扩增，larotrectinib有部分应答，这是决定治疗的依据。此患者有一个单一的小靶点病变(11mm)，缩小了5mm(45.5%)，缓解持续时间为3.7个月，这与本文所述患者观察到的缓解结果相似。本文患者，在使用拉罗替尼治疗后肿瘤显著缩小，根据RECIST标准分类为部分缓解。

综上，综合基因组图谱的使用，特别是F1CDx，可根据RECIST标准选择一种靶向治疗，以快速控制肿瘤及其转移。该病例表明，拉罗替尼不仅对NTRK融合有效，而且可能对NTRK基因扩增有效。