FDA批准阿替利珠单抗联合化疗和贝伐单抗用于转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗

概述

阿替利珠单抗（TECENTRIQ、Atezolizumab，T药）是一种程序性死亡配体(PD-L1)阻断人源化单克隆抗体。用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。随后，其适应症不断扩大，涉及非鳞非小细胞肺癌、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和肝细胞癌等多个癌种，为临床提供了更多的治疗选择。

2018年12月6日，美国食品药品监督管理局批准阿替利珠单抗(TECENTRIQ, Genentech, Inc.)联合贝伐单抗、紫杉醇和卡铂用于转移性非鳞状非小细胞肺患者的一线治疗无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的癌症（NSq NSCLC）。

 临床试验

批准基于IMpower150试验(NCT02366143)，这是一项开放标签、随机(1:1:1)、三组试验，招募了1202名接受转移性NSq NSCLC一线治疗的患者。87%（1045名患者）被确定为没有 EGFR或ALK肿瘤突变。该试验旨在对每个含阿特珠单抗的臂与对照组进行比较。患者被随机分配接受以下治疗：

阿特珠单抗、卡铂（Carboplatin）、紫杉醇（Abraxane、Paclitaxel）和贝伐单抗（Bevacizumab、Avastin）（四药方案）；

阿替利珠单抗、卡铂和紫杉醇（三药方案）；或者

卡铂、紫杉醇和贝伐单抗（对照组）。

试验终点

在完成4或6个周期的卡铂和紫杉醇治疗后，患者在四药组和对照组继续接受贝伐单抗治疗，并在两个实验组继续接受阿特珠单抗治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效指标是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

试验结果

在没有EGFR或ALK突变的NSq NSCLC患者中，接受4种药物方案的患者的估计中位OS为19.2个月，接受卡铂、紫杉醇和贝伐单抗的患者的估计中位OS为14.7个月（风险比[HR]0.78；95% CI：0.64，0.96；p=0.016）。接受四种药物方案的患者估计中位PFS为8.5个月，而对照组为7.0个月（HR 0.71；95% CI 0.59,0.85；p=0.0002）。4种药物组的总体反应率为55%，对照组为 42%。在三种药物组和对照组之间未观察到中期OS或最终PFS的显着差异。

图1:IMpower150试验中人群总生存率的Kaplan-Meier分析曲线

不良反应分析

阿替利珠单抗与卡铂、紫杉醇和贝伐单抗联合用药最常见的不良反应（报告在≥20%的患者中）是疲劳/虚弱、脱发、恶心、腹泻、便秘、食欲下降、关节痛、高血压和神经病变。15%的患者因不良反应停用阿替利珠单抗；导致阿特珠单抗停药的最常见不良反应是肺炎（1.8%）。

在支持已批准适应症的临床研究中，针对阿替利珠单抗（抗药物抗体，ADA）的开发抗体的发生率从30%到42%不等。在IMpower150研究中接受四种药物方案的364名NSCLC患者中，36%(n=132)有针对阿替利珠单抗的治疗出现抗体，其中大多数（这132名患者中的83%）在接受第二次阿替利珠单抗之前患有ADA剂量。与ADA阴性的患者相比，治疗出现的ADA检测呈阳性的患者全身阿特珠单抗暴露量较低。

在探索性分析中，ADA阳性（0.69；95% CI：0.44，1.07）和ADA阴性亚组（0.64；95% CI：0.46，0.90）中OS的HR相似。ADA的存在既没有增加不良反应的发生率，也没有增加不良反应的严重程度。