恶拉戈利钠(ORILISSA)说明书

恶拉戈利钠是一种口服性腺刺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，于2018年7月23日获FDA批准上市，它是一种被用于治疗子宫内膜异位症相关疼痛的口服药物。子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，育龄女性中的患病率约为10%。该疾病的主要病理变化为异位内膜周期性出血及其周围组织纤维化，形成异位结节，痛经、慢性盆腔痛、月经异常和不孕是其主要症状。恶拉戈利钠的获批上市对于子宫内膜异位症患者来说是一个重要的进展。它提供了一种新的治疗选择，可以有效缓解与该病症相关的疼痛。随着科技和医药的不断进步，我们有望看到更多针对子宫内膜异位症和其他妇科疾病的创新药物的出现，为患者提供更好的治疗选择。本文就恶拉戈利钠的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

（一）适应症

恶拉戈利钠适用于子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛的治疗。

使用限制：需根据剂量和并发症限制使用时间。

恶拉戈利钠

（二）用法用量

1.重要给药信息

(1)开始服用恶拉戈利钠前需排除妊娠，或在月经来潮后7天内开始服用恶拉戈利钠。

(2)每天大约在同一时间服用恶拉戈利钠，餐前餐后都可以。

(3)使用最低有效剂量，需同时考虑到症状的严重程度和治疗目标

(4)由于骨质流失，需限制使用时间。

表1.推荐剂量和使用时间

2.肝功能损害

(1)轻度肝功能损害(ChildPugh A)

轻度肝功能损害的女性不需要调整恶拉戈利钠的剂量。

(2)中度肝功能损害(ChildPugh B)

与肝功能正常的妇女相比，肝功能中度受损的妇女的恶拉戈利钠暴露量高出约3倍，而由于暴露量和骨质流失风险增加，推荐的恶拉戈利钠的剂量调整为：中度肝功能损害的女性推荐调整剂量为150mg，每日1次，治疗时限为6个月。不建议使用恶拉戈利钠200mg，每日2次。

(3)重度肝功能损害(ChildPugh C)

肝功能重度受损的妇女的恶拉戈利钠暴露量高出约7倍，因此恶拉戈利钠是严重肝功能损害女性的禁忌症。

3.漏服剂量

如漏服的恶拉戈利钠，应立即在当天服用，然后恢复正常服药时间。

不同剂量漏服的处理方法如下所示：

如漏服150mg，每天1次：每天补服不超过1片。

如漏服200mg，每天2次：每天补服不超过2片。

（三）适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

（四）禁忌

1.孕妇

妊娠早期暴露于恶拉戈利钠可能会增加妊娠早期流产的风险。

2.骨质疏松症患者

因为骨质疏松症患者有进一步骨质流失的风险。

3.严重肝功能损害的患者

4.服用有机阴离子转运多肽(OATP)1B1(一种肝脏摄取转运体)的抑制剂的患者

服用后已知或预计会显著增加恶拉戈利钠血浆浓度。

5.已知对恶拉戈利钠或其任何非活性成分有过敏反应的患者

过敏反应包括过敏性休克和血管性水肿。

（五）副作用

恶拉戈利钠最常见的不良反应是(>5%)：潮热和盗汗、头痛、恶心、失眠、闭经、焦虑、关节痛、抑郁相关不良反应和情绪变化。

（六）注意事项

1.骨质流失

恶拉戈利钠会引起骨矿物质密度(BMD)的剂量依赖性降低。随着使用时间的延长，骨密度损失会更大，并且在停止治疗后可能无法完全逆转。这种骨密度降低对长期骨骼健康和未来骨折风险的影响尚不清楚。

恶拉戈利钠是已知骨质疏松症女性的禁忌症。考虑对有低创伤性骨折史或其他骨质疏松或骨质流失危险因素的患者进行骨密度评估，限制使用时间以减少骨质流失的程度。虽补充钙和维生素D的效果尚未研究，但这种补充可能对所有患者均有益。

2.月经出血模式变化和识别妊娠能力的降低

服用恶拉戈利钠的妇女可能会经历月经出血量、强度或持续时间的减少，这可能会降低及时识别怀孕发生的能力。如果怀疑怀孕，则进行妊娠测试，如果确认怀孕，则停用恶拉戈利钠。

3.自杀意念、自杀行为和情绪障碍恶化

在子宫内膜异位症临床试验中，使用恶拉戈利钠治疗的受试者出现了自杀意念和行为，包括一例自杀案例。与安慰剂相比，恶拉戈利钠受试者的抑郁和情绪变化发生率更高，有自杀或抑郁史的恶拉戈利钠受试者的抑郁发生率高于无此类病史的受试者。因此需及时评估有抑郁症状的患者，以确定继续治疗的风险是否大于获益。如有新的或恶化的抑郁、焦虑或其他情绪变化的患者应酌情转诊给精神卫生专业人员，建议患者出现自杀意念和行为立即就医，如果发生此类事件，重新评估继续使用恶拉戈利钠的获益和风险。

4.肝脏转氨酶升高

在临床试验中，恶拉戈利钠的血清丙氨酸转氨酶(ALT)的剂量依赖性升高至少是参考范围上限的3倍。使用最低有效剂量的恶拉戈利钠，并指导患者在出现可能反映肝损伤的症状或体征(如黄疸)时立即就医。及时评估肝脏检查升高的患者，以确定继续治疗的益处是否大于风险。

5.与激素类避孕药的相互作用

建议妇女在恶拉戈利钠治疗期间和停用恶拉戈利钠后28天内使用有效的非激素避孕药

(1)与联合激素避孕药一起服用时，雌激素暴露增加和潜在的相关风险增加

在服用恶拉戈利钠200mg每日2次后联合口服避孕药(COC)(含20mcg炔雌醇/0.1mg左炔诺孕酮)14天，与单独服用COC相比，血浆炔雌醇浓度增加2.2倍。恶拉戈利钠200mg，每日2次，与含炔雌醇的COC联合用药可能导致发生炔雌醇相关不良事件(包括血栓栓塞性疾病和血管事件)的风险增加，因此不建议使用。

(2)与含有孕激素的激素避孕药同时服用，可能降低疗效。

恶拉戈利钠200mg，每日2次，与含有0.1mg左炔诺孕酮的COC联合使用，可使左炔诺孕酮的血浆浓度降低27%，可能影响避孕效果。恶拉戈利钠与含有醋酸炔诺酮的COCs联合给药并没有显示出炔诺酮血浆浓度的降低。恶拉戈利钠与含黄体酮的宫内避孕系统的联合用药尚未进行研究。

(3)其他导致恶拉戈利钠疗效降低的药物

基于恶拉戈利钠的作用机制，雌激素避孕药可能会降低恶拉戈利钠的疗效。单孕激素避孕药对恶拉戈利钠疗效的影响尚不清楚。

（七）治疗效果

1.恶拉戈利钠对性交困难的治疗效果

使用子宫内膜异位症每日疼痛影响量表将与子宫内膜异位相关的偏瘫作为次要终点进行评估，该量表要求受试者将其在前24小时性交过程中的疼痛分为无疼痛、轻度疼痛、中度疼痛、重度疼痛(分别与0至3分相关，得分越高表示严重程度越大)，或不适用。

在两项研究中可以看出，接受恶拉戈利钠200mg、每天2次治疗的妇女从基线到第3个月，性生活障碍的减少幅度明显高于服用安慰剂的妇女的平均得分。

（八）药物相互作用

1.恶拉戈利钠对其他药物的潜在影响

(1)细胞色素P450(CYP)3A的弱至中度诱导剂

与恶拉戈利钠联合给药可能会降低CYP3A底物药物的血浆浓度。

(2)CYP2C19的弱抑制剂

与恶拉戈利钠联合给药可能会增加CYP2C19底物药物的血浆浓度。

CYP2C19的弱抑制剂包括：青蒿素、氯霉素、地拉韦啶、依法韦仑、埃索美拉唑等药物

(3)外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)抑制剂

与恶拉戈利钠联合给药可能会增加作为P-gp底物的药物的血浆浓度。

P-gp抑制剂包括：利托那韦(抗病毒)、奈非那韦(艾滋)、酮康唑(广谱抗真菌药)、伊曲康唑(广谱抗真菌药)、环孢素a(自身免疫性疾病)、红霉素(抗化脓性链球菌及其他敏感细菌)、梅拉帕米(心绞痛、降压、心律失常)、奎尼丁(房颤或房扑后治疗)、他克莫司(抗排异和自身免疫疾病)、胺碘酮(抗心律失常)等药。

表2.药物相互作用：恶拉戈利钠对其他药物的影响

2.其他药物对恶拉戈利钠的潜在影响

恶拉戈利钠是CYP3A、P-gp和OATP1B1的底物。

(1)强效CYP3A抑制剂

不建议恶拉戈利钠200mg每日2次和强效CYP3A抑制剂联合使用1个月以上。将恶拉戈利钠150mg每日1次和强效CYP3A抑制剂的同时使用期限限制在6个月内。

CYP3A强效抑制剂包括：伊曲康唑(广谱抗真菌药)、酮康唑(广谱抗真菌药)、伏立康唑(广谱抗真菌药)、阿扎那韦(艾滋)、利托那韦(抗病毒)、克拉霉素(抗生素)等药。

(2)强效CYP3A诱导剂

恶拉戈利钠与强效CYP3A诱导剂联合给药可能会降低恶拉戈利钠的血浆浓度，并可能导致恶拉戈利钠的治疗效果降低。不建议恶拉戈利钠200mg每日2次和利福平联合使用。将恶拉戈利钠150mg每日1次和利福平的联合使用限制在6个月内。

CYP3A强诱导剂包括利福平(抗结核)、利福喷丁：(结核 麻风{抗金黄葡萄球菌})、苯妥英(抗癫痫、抗心律失常、三叉神经痛{精神类})、卡马西平(癫痫、三叉神经痛{镇痛药})、巴比妥(抑制中枢神经系统、抗惊厥、抗癫痫)、圣约翰草(治疗抑郁症焦虑烦躁、失眠)等药。

(3)P-gp抑制剂或诱导剂

同时使用P-gp抑制剂或诱导剂对恶拉戈利钠药代动力学的影响尚不清楚。已知或预计会显著增加恶拉戈利钠血浆浓度的OATP1B1抑制剂因增加恶拉戈利钠相关不良反应的风险而禁用。

P-gp抑制剂包括利托那韦(抗病毒)、奈非那韦(艾滋)、酮康唑(广谱抗真菌药)、伊曲康唑(广谱抗真菌药)、环孢素a(自身免疫性疾病)、红霉素(抗化脓性链球菌及其他敏感细菌)、梅拉帕米(心绞痛、降压、心律失常)、奎尼丁(房颤或房扑后治疗)、他克莫司(抗排异和自身免疫疾病)、胺碘酮(抗心律失常)等药。

P-gp诱导剂包括苯巴比妥(镇静催眠药、抗惊厥)、贯叶连翘(燥湿止带、消肿排脓、止血)等药。

（九）储存条件

恶拉戈利钠共有两种规格：

150mg片剂：为浅粉色长方形薄膜包衣片剂，一面刻有“EL150”字样。采用每周泡罩包装。每个泡罩包装包含7片，可供应一周的药品。将四个泡罩包装（共28片）包装在一个纸箱中，该纸箱可提供4周的药品

200mg片剂：为浅橙色长方形薄膜包衣片剂，一面刻有“EL200”字样。200mg片剂以每周泡罩包装。每个泡罩包装包含14片片剂，供应一周的药物产品。四个泡罩包装（共56片）包装在一个纸箱中，该纸箱可提供4周的药品。

储存温度为2°C至30°C。如果有回收渠道，请通过回收方式处理未使用的药物，切勿切勿冲入马桶。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。