瑞普替尼是一种靶向治疗药物，广泛用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)。ROS1阳性NSCLC是一种特定亚型的肺癌，其特点是ROS1基因发生异常，导致肿瘤细胞的异常生长和分裂。瑞普替尼通过针对ROS1蛋白的抑制作用，抑制了肿瘤细胞的生长和扩散。目前该药物还未在国内上市，本文就瑞普替尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

瑞普替尼适用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者。

瑞普替尼

(二)用法用量

1.患者选择

根据肿瘤标本中ROS1重排的存在，患者可使用瑞普替尼治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌。目前还没有美国食品药品监督管理局批准的检测ROS1重排以选择患者使用瑞普替尼进行治疗的测试。

2.使用瑞普替尼之前的重要信息

在开始瑞普替尼之前，停用强效和中度CYP3A抑制剂，使CYP3A抑制剂的半衰期达到3-5个消除期。

3.使用瑞普替尼前的建议评估和测试

在开始瑞普替尼之前，应评估：(1)包括胆红素在内的肝功能测试(2)尿酸水平。

4.推荐剂量

瑞普替尼的推荐剂量为160mg，每天口服一次，无论之前是否进食，持续14天，然后增加到160mg，每日两次，并持续到疾病进展或不可接受的毒性。

5.不良反应的剂量调整

表1提供了瑞普替尼在出现不良反应时的推荐剂量调整。

表1：针对瑞普替尼不良反应建议减少的剂量

表2中提供了瑞普替尼出现不良反应时的推荐剂量调整。

表2：针对瑞普替尼不良反应的建议剂量调整

*根据《不良事件通用术语标准》v4.03分级

6.用药管理

(1)每天大约在同一时间服用瑞普替尼，无论是否进食。

(2)整粒吞下瑞普替尼胶囊。吞咽前不要打开、咀嚼、压碎或溶解胶囊。不要服用任何破损、破裂或损坏的瑞普替尼胶囊。

(3)如果错过了一剂瑞普替尼，或者在服用一剂后的任何时候出现呕吐，则跳过该剂量，在正常计划时间恢复服用瑞普替尼即可。

(三)适用人群

成人。儿童、哺乳期妇女及年老体弱者应在医生指导下使用。

(四)禁忌

尚未明确。

(五)副作用

最常见的不良反应(≥20%)为头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、共济失调、疲劳、认知障碍和肌无力。

(六)注意事项

1.中枢神经系统不良反应

瑞普替尼会引起中枢神经系统的不良反应。在研究TRIDENT-1中接受瑞普替尼治疗的351名患者中，75%的患者出现了广泛的中枢神经系统(CNS)不良反应，包括头晕、共济失调和认知障碍，4%的患者出现3级或4级症状。

2.间质性肺病/肺炎

(1)瑞普替尼可引起间质性肺病(ILD)/肺炎。在351名接受瑞普替尼治疗的患者中，2.9%的患者出现ILD/肺炎;1.1%的患者出现3级ILD/肺炎。中位发病时间为45天。1.4%的患者需要中断剂量，0.6%的患者需要减少剂量，1.1%的患者因ILD/肺炎永久停用瑞普替尼。

(2)监测患者是否有新的或恶化的肺部症状，表明ILD/肺炎。对于疑似ILD/肺炎患者，立即停用瑞普替尼，如果确认ILD/肺炎，则永久停用瑞普替尼。

3.肝毒性

(1)瑞普替尼可引起肝毒性。在351名接受瑞普替尼治疗的患者中，35%的患者出现丙氨酸转氨酶(ALT)升高，40%的患者出现天冬氨酸转氨酶(AST)升高，包括3级或4级症状。

(2)在治疗的第一个月，每两周监测一次肝功能测试，包括ALT、AST和胆红素，然后每月监测一次，并根据临床指示进行监测。暂停服用，然后在病情好转后以相同或减少的剂量继续服用，或根据严重程度永久停用瑞普替尼。

4.肌痛伴肌酸激酶升高

(1)瑞普替尼可引起肌痛，伴有或不伴有肌酸激酶(CPK)升高。在351名接受瑞普替尼治疗的患者中，13%的患者出现肌痛，0.6%的患者出现3级肌痛。肌痛发作的中位时间为19天。在3.7%的患者中观察到在7天窗口期内CPK同时增加。

(2)建议患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。在瑞普替尼治疗期间监测血清CPK水平，并在治疗的第一个月内每两周监测一次CPK水平。对于报告不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力的患者，根据需要进行监测。根据临床指示开始支持性护理。根据严重程度，停用瑞普替尼，然后在病情好转后以相同或减少的剂量恢复用药。

5.高尿酸血症

(1)瑞普替尼可引起高尿酸血症。在351名接受瑞普替尼治疗的患者中，18名患者(5%)出现了报告为不良反应的高尿酸血症，0.9%的患者出现了3级或4级高尿酸症。一名没有痛风病史的患者需要服用降尿酸药物。

(2)在开始瑞普替尼之前和治疗期间定期监测血清尿酸水平。根据临床指示，开始使用降尿酸药物进行治疗。暂停服用，然后在病情好转后以相同或减少的剂量继续服用，或根据严重程度永久停用瑞普替尼。

6.骨折

(1)瑞普替尼会导致骨骼骨折。在351名接受瑞普替尼治疗的成年患者中，骨折发生率为2.3%。骨折涉及肋骨(0.6%)、脚部(0.6%)，脊椎(0.3%)、髋臼(0.3%)，胸骨(0.3%)和脚踝(0.3%)。一些骨折发生在疾病部位和既往放射治疗。骨折的中位时间为71天。0.3%的患者出现瑞普替尼中断用药。

(2)及时评估有骨折迹象或症状(如疼痛、活动能力变化、畸形)的患者。没有关于瑞普替尼对已知骨折愈合和未来骨折风险的影响的数据。

7.胚胎-胎儿毒性

(1)根据人类先天性突变导致原肌球蛋白受体酪氨酸激酶(TRK)信号改变的文献报道、动物研究结果及其作用机制，孕妇服用瑞普替尼会对胎儿造成伤害。

(2)应告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在使用瑞普替尼治疗期间和最后一次给药后2个月内使用有效的非激素避孕方法，因为瑞普替尼会使一些激素避孕药无效。

(七)治疗效果

ETV6-NTRK3基因融合在一例接受瑞普替尼成功治疗的转移性肺非典型类癌患者的病例报告

1.病例：

一名左上叶有肿块的男性患者，通过支气管镜检查进行了活检。该病例被诊断为携带ETV6-NTRK3融合基因的IV期肺非典型类癌(AC)。

2.结果：

患者接受了持续4个月的依维莫司一线治疗。化疗失败后，患者在1/2期研究中接受了VC004的第3次治疗，病情稳定，但由于不耐受而停止服用。随后接受了瑞普替尼治疗，并取得了十多个月的部分缓解。

3.结论：

通过首例在携带ETV6-NTRK3基因融合的AC患者中显示瑞普替尼抗肿瘤活性的病例，表明瑞普替尼可能是治疗NTRK基因重排肿瘤的有效选择。

(八)药物相互作用

1.其他药物对瑞普替尼的影响

(1)强效和中度CYP3A抑制剂

避免与强效或中度CYP3A抑制物同时使用。瑞普替尼与强效或中度CYP3A抑制剂同时使用可能会增加瑞普替尼的暴露量，这可能会增加瑞普替尼不良反应的发生率和严重程度。使用瑞普替尼前可用CYP3A抑制剂3-5消除半衰期的CYP3A抑制剂。

(2)P-gp抑制剂

避免与P-gp抑制剂同时使用。瑞普替尼与P-gp抑制剂同时使用可能会增加瑞普替尼的暴露量，这可能会增加瑞普替尼不良反应的发生率和严重程度。

(3)强效和中度CYP3A诱导剂

避免与强效或中度CYP3A诱剂同时使用。瑞普替尼与强效或中度CYP3A诱导剂同时使用可能会降低瑞普替尼的血浆浓度，从而可能降低瑞普替尼的疗效。

2.瑞普替尼对其他药物的影响

(1)某些CYP3A4底物

避免同时使用某些CYP3A4底物，除非CYP3A底物的处方信息中允许，因为最小的浓度变化可能会导致疗效降低。如果不可避免地同时使用，根据批准的产品说明书增加CYP3A4底物的剂量。

瑞普替尼是一种CYP3A4诱导剂。同时使用瑞普替尼会降低CYP3A4底物的浓度，这会降低这些底物的疗效。

(2)避孕药

瑞普替尼是一种CYP3A4诱导剂，可以减少孕激素或雌激素的暴露，从而降低激素避孕药的有效性。

避免瑞普替尼与激素避孕药同时使用。建议女性使用有效的非药物避孕法。

(九)储存条件

40mg，硬壳胶囊，填充白色至灰白色粉末，盖上印有蓝色文字的“REP40”。

储存温度为20°C至25°C；允许在15°C至30°C之间偏移。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。