普拉替尼(GAVRETO)是一种口服的强效高选择性RET抑制剂，已先后获美国药监局(FDA)和中国药监局(NMPA)批准，适用于RET基因融合阳性非小细胞肺癌和甲状腺癌患者的治疗。目前普拉替尼已在国内上市，本文就其的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌

普拉替尼(GAVRETO)适用于经FDA批准的检测，确认存在RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

2.RET融合阳性甲状腺癌

普拉替尼适用于RET融合阳性晚期或转移性甲状腺癌12岁及以上儿童患者和成人患者，这些患者需要全身治疗，并且放射性碘难治性(如果放射性碘适用)。

普拉替尼

(二)用法用量

1.患者选择

根据存在RET基因融合(非小细胞肺癌或甲状腺癌)，选择患者接受普拉替尼治疗。

2.推荐用量

(1)普拉替尼的推荐剂量为400mg口服，每日一次，空腹服用(服用普拉替尼前至少2小时和服用后至少1小时不可进食)，继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

(2)如果错过一剂普拉替尼，可在当天尽快追加服药，第二天继续按照每日常规剂量服用普拉替尼。

(3)如果在服用普拉替尼后出现呕吐，请不要追加剂量，需按照用药计划继续服用下一剂量。

3.针对不良反应的剂量调整

针对不良反应的推荐减量方案和剂量调整方案见表1和表2。对于无法耐受100mg口服每日一次的患者，应永久停用普拉替尼。

表1.针对不良反应的推荐减量方案

表2.针对不良反应的推荐剂量调整方案

*根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE)4.03版对不良反应进行分级

4.与CYP3A和/或P-糖蛋白(P-gp)抑制剂联合用药时的剂量调整

(1)普拉替尼应避免与下列药物联合使用：

①强度CYP3A抑制剂

②中度CYP3A抑制剂

③P-gp抑制剂

④联合使用P-gp抑制剂和强度CYP3A抑制剂

⑤联合使用P-gp抑制剂和中度CYP3A抑制剂

(2)如果无法避免与上述任何抑制剂联合给药，请根据表3的推荐减少普拉替尼的当前剂量。

(3)在抑制剂停药3-5个消除半衰期后，按照开始使用抑制剂前的剂量恢复用药。

表3.与CYP3A和/或P-gp抑制剂联合使用时的推荐剂量调整方案

5.与CYP3A诱导剂联合用药时的剂量调整

(1)应避免与下列药物联合给药：

①强度CYP3A诱导剂

②中度CYP3A诱导剂

如果不能避免与上述任何一种诱导剂联合给药，需自与诱导剂联合给药的第7天开始，按照表4的推荐增加普拉替尼的起始剂量。在停止使用诱导剂至少14天后，按照开始使用诱导剂前的剂量恢复用药。

表4.与CYP3A诱导剂联合使用时的推荐剂量调整方案

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

尚不明确。

(五)副作用

1.最常见的不良反应(发生率≥25%)是肌肉骨骼疼痛、便秘、高血压、腹泻、疲劳、水肿、发热和咳嗽。

2.最常见的3-4级实验室异常(发生率≥2%)为淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白减少、磷酸盐减少、白细胞减少、钠减少、谷草转氨酶(AST)增加、谷丙转氨酶(ALT)增加、钙减少(校正后)、血小板减少、碱性磷酸酶增加、钾增加、钾减少和胆红素增加。

(六)注意事项

1.间质性肺病(ILD)/肺炎

(1)使用普拉替尼治疗的患者可发生严重、危及生命和致命的间质性肺疾病/肺炎。需监测间质性肺病/肺炎的肺部症状，对于出现急性或恶化的呼吸道症状(如呼吸困难、咳嗽和发烧)的患者，应停用普拉替尼，并及时检查是否存在间质性肺病。

(2)根据确诊的间质性肺病的严重程度，暂停用药、减少剂量或永久停用普拉替尼。

2.高血压

(1)高血压未得到控制的患者不要使用普拉替尼。在开始普拉替尼治疗前改善血压情况。

(2)治疗1周后监测血压，此后至少每月监测一次，并根据临床指征进行监测。

(3)适当开始或调整抗高血压治疗，并根据严重程度，暂停用药、减少剂量或永久停用普拉替尼。

3.肝脏毒性

(1)在接受普拉替尼治疗的患者中，1.5%的患者发生了严重的肝脏不良反应。在开始普拉替尼治疗前监测谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)水平，在前3个月每2周监测一次，之后每月监测一次，并根据临床指征进行监测。

(2)根据严重程度，暂停用药、减少剂量或永久停用普拉替尼。

4.出血性事件

使用普拉替尼可发生严重的，包括致命的出血性事件，因此发生严重或危及生命的出血患者，应永久停用普拉替尼。

5.肿瘤溶解综合征(TLS)

(1)在接受普拉替尼治疗的甲状腺髓样癌患者中有肿瘤溶解综合征的报道，如果患者有快速生长的肿瘤、高肿瘤负荷、肾功能不全或脱水，则可能存在发生肿瘤溶解综合征的风险。

(2)应密切监测存在肿瘤溶解综合征发生风险的患者，考虑予以适当的预防措施，包括充分补充水分，并根据临床指征进行治疗。

6.伤口愈合受损的风险

(1)在接受抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号通路的药物的患者中，可能发生伤口愈合受损，因此普拉替尼有可能对伤口愈合产生不利影响。

(2)择期手术前至少5天不给药，在大手术后至少2周内不要给药，直到伤口完全愈合。伤口愈合并发症解决后，恢复普拉替尼用药的安全性尚未确定。

7.胚胎-胎儿毒性

(1)根据动物研究的结果及其作用机制，给孕妇服用普拉替尼会对胎儿造成伤害，应提醒孕妇注意普拉替尼对胎儿的潜在风险。

(2)建议有生殖能力的女性在普拉替尼治疗期间和末次给药后2周内，采取有效的非激素避孕药。建议有生殖能力女性伴侣的男性患者在普拉替尼治疗期间和末次给药后1周内，采取有效的避孕措施。

(七)治疗效果

ARROW研究旨在评估普拉替尼在RET融合阳性非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性，结果显示，既往接受过铂类化疗的患者总缓解率为61%，其中6%的患者达到完全缓解(CR)。在初治患者中总缓解率为70%，其中11%的患者达到完全缓解。安全性上，常见的≧3级治疗相关的不良事件包括中性粒细胞减少、高血压和贫血，未出现与治疗相关的死亡。

(八)药物相互作用

1.其他药物对普拉替尼的影响

(1)强度或中度CYP3A抑制剂和/或P-gp抑制剂

①与强度或中度CYP3A抑制剂和/或P-gp抑制剂联合使用，会增加普拉替尼的暴露量，这可能会增加与普拉替尼相关的不良反应的风险。应避免与强度或中度CYP3A抑制剂和/或P-gp抑制剂联合使用，如果无法避免与任何上述抑制剂联合用药，则减少普拉替尼剂量。

②CYP3A4强抑制剂包括伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑等，CYP3A4中度抑制剂包括艾瑞匹坦、地尔硫卓、红霉素等，P-gp强效抑制剂包括胺碘酮、环孢霉素、拉帕替尼、奎尼丁、雷诺嗪等。

(2)强度或中度CYP3A诱导剂

①与强度CYP3A诱导剂联合使用可减少普拉替尼的暴露量，这可能会降低普拉替尼的疗效。应避免普拉替尼与强度或中度CYP3A诱导剂联合使用。如果不可避免，则增加普拉替尼剂量。

②CYP3A强诱导剂包括利福平(抗结核)、利福喷丁(结核、麻风{抗金黄葡萄球菌})、苯妥英(抗癫痫、抗心律失常、三叉神经痛{精神类})、卡马西平(癫痫、三叉神经痛{镇痛药})、巴比妥(抑制中枢神经系统、抗惊厥、抗癫痫)、圣约翰草(治疗抑郁症焦虑烦躁、失眠)等。

(九)储存条件

普拉替尼为胶囊制剂，应储存在20-25°C的室温中，避免受潮。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。