阿昔替尼(Axitinib)在治疗剂量下可以抑制酪氨酸激酶受体，包括血管内皮生长因子受体， 这些受体与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关。目前阿昔替尼已经在国内上市，本文就阿昔替尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

阿昔替尼(Axitinib)用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。

阿昔替尼

(二)用法用量

有肿瘤治疗经验的医生才可使用阿昔替尼治疗。

1.推荐剂量

(1)阿昔替尼推荐的起始口服剂量为5mg每日两次。阿昔替尼可与食物同服或在空腹条件下给药,每日两次给药的时间间隔约为12小时。阿昔替尼应用一杯水整片吞服。

(2)只要观察到了临床获益，就应继续治疗，或直至发生不能接受的毒性，该毒性不能通过合并用药或剂量调整进行控制。

(3)如果患者呕吐或漏服一次剂量，不应另外服用一次剂量。应按常规服用下一次处方剂量。

2.剂量调整指南

(1)建议根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低剂量。

(2)在治疗过程中，满足下述标准的患者可增加剂量：能耐受阿昔替尼至少两周连续治疗、未出现2级以上不良反应(根据美国国立癌症研究所(NCI)不良事件常见术语标准[CTCAE])、血压正常、未接受降压药物治疗。当推荐从5mg每日两次开始增加剂量时可将阿昔替尼剂量增加至7mg每日两次，然后采用相同标准，进一步将剂量增加至10mg每日两次。

(3)在治疗过程中，一些药物不良反应的治疗可能需要暂停或永久中止阿昔替尼给药或降低阿昔替尼剂量。如果需要从5mg每日两次开始减量，则推荐剂量为3mg每日两次。如果需要再次减量，则推荐剂量为2mg每日两次。

(4)合用CYP3A4/5强效抑制剂：

应避免合用CYP3A4/5强效抑制剂(比如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)。建议选择无CYP3A4/5抑制潜能或有CYP3A4/5微弱抑制潜能的药物作为替代的合用药物。尽管尚未在接受CYP3A4/5强效抑制剂的患者中进行阿昔替尼剂量调整的研究，但如果必须与CYP3A4/5强效抑制剂合用，建议将阿昔替尼的剂量减半，因为预计降低剂量后，阿昔替尼血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)将调整至不与抑制剂合用的AUC范围内。可根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低随后剂量。如果停止与强效抑制剂合用，应将阿昔替尼剂量恢复至(当经过3-5个抑制剂半衰期后)开始CYP3A4/5强效抑制剂给药前使用的剂量。

(5)合用强效CYP3A4/5诱导剂：

阿昔替尼与强效CYP3A4/5诱导剂合用可能降低阿昔替尼的血浆浓度。建议选择无或仅有最低程度CYP3A4/5诱导可能性的药物作为替代的合用药物。

尽管尚未在接受强效CYP3A4/5诱导剂的患者中研究阿昔替尼剂量调整，但如果必须与强效CYP3A4/5诱导剂合用，建议逐渐增加阿昔替尼的剂量。据报道，大剂量强效CYP3A4/5诱导剂的最大诱导作用在合用该诱导剂治疗一周内出现。如果阿昔替尼的剂量增加，应仔细监测患者的毒性。一些不良药物反应的治疗可能需要暂停或永久中止阿昔替尼治疗，和/或降低阿昔替尼的剂量。如果停止与强效诱导剂合用，应立即将阿昔替尼的剂量恢复至开始强效CYP3A4/5诱导剂给药前使用的剂量。

(6)特殊人群

①老人用药：老年患者无需调整剂量。

②肾损害：目前尚未进行阿昔替尼在肾损害患者中的试验。根据群体药代动力学分析结果，观察到阿昔替尼在轻度至重度肾损害患者中的清除率无显著差异(15mL/min≤肌酐清除率[CLcr]<89mL/min)。轻度至重度肾损害患者无需调整阿昔替尼起始剂量。终末期肾病患者(CLcr<15mL/min)应慎用本品。

③肝损害：当轻度肝损害患者服用阿昔替尼时，无需调整起始剂量(Child-Pugh分级：A级)。根据药代动力学数据，当基线肝功能中度肝损害患者服用阿昔替尼时，起始剂量应减半(Child-Pugh分级：B级)。可根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低随后剂量。目前尚未在重度肝损害(Child-Pugh分级：C级)患者中进行过阿昔替尼研究，不应在该人群中使用阿昔替尼。

④儿童人群尚未在儿童患者中研究阿昔替尼的安全性和有效性。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

对阿昔替尼或任何辅料过敏。

(五)副作用

1.阿昔替尼治疗最常见(≥20%)的不良反应为腹泻、高血压、疲乏、食欲减退、恶心、发声困难、掌跖红肿疼痛(手足)综合征、体重减轻、呕吐、乏力和便秘。

2.在<10%的接受阿昔替尼治疗的患者中报告的关注的不良事件(所有分级)包括头晕(9%)、上腹部疼痛(8%)、肌痛(7%)、脱水(6%)、鼻出血(6%)、贫血(4%)、痔疮(4%)、血尿(3%)、耳鸣(3%)、脂肪酶升高(3%)、舌痛(3%)、肺栓塞(2%)、直肠出血(2%)、咯血(2%)、深静脉血栓(1%)、视网膜静脉闭塞/血栓(1%)、红细胞增多症(1%)和一过性脑缺血发作(1%)。

(六)注意事项

1.高血压和高血压危象

(1)在开始阿昔替尼治疗前，应控制好血压。应监测患者高血压出现情况，同时按需给予标准抗高血压药物治疗。如给予抗高血压药物治疗后仍存在持续性高血压，应降低阿昔替尼剂量。如果同时给予抗高血压药物并降低阿昔替尼剂量仍出现严重且持续性高血压，应停用阿昔替尼，一旦患者血压正常即重新开始给予较低剂量的阿昔替尼。如果出现高血压危象证据，应考虑停药。如果中断阿昔替尼给药，应监测接受抗高血压药物治疗的患者是否出现低血压。

(2)如果怀疑存在可能与轻至重度高血压有关的可逆性后部脑白质病综合征(RPLS)，则应考虑进行诊断性脑部磁共振成像。

2.动脉血栓栓塞事件

在临床试验中，已报告包括死亡在内的动脉血栓栓塞事件。有发生此类事件风险或此类事件病史的患者应慎用阿昔替尼。目前尚未在之前12个月内发生动脉血栓栓塞事件的患者中研究阿昔替尼。

3.静脉血栓栓塞事件

临床试验已报告包括死亡在内的静脉血栓栓塞事件。存在这些事件风险或曾有这些事件病史的患者应慎用阿昔替尼。目前尚未在之前6个月内发生静脉血栓栓塞事件的患者中研究阿昔替尼。

4.血红蛋白或血细胞比容升高

(1)阿昔替尼治疗过程中可能发生血红蛋白或血细胞比容升高，反映红细胞总量增加。红细胞总量增加可能增加血栓栓塞事件的风险。

(2)应在开始阿昔替尼治疗前并在治疗过程中定期监测血红蛋白或血细胞比容。如果血红蛋白或血细胞比容升高至高于正常水平，应根据常规对患者进行治疗，将血红蛋白或血细胞比容降低至可接受的水平。

5.出血

目前尚未在未经治疗的脑转移患者或近期内出现活动性胃肠道出血患者中研究阿昔替尼，不应在这些患者中使用阿昔替尼。如果出血事件需要药物干预，应暂停阿昔替尼给药。

6.动脉瘤和动脉夹层

在无论有无高血压的患者中使用血管内皮生长因子(VEGF)信号通路抑制剂均可能会促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成。在开始阿昔替尼治疗之前，对于具有高血压或动脉瘤病史等风险因素的患者，应谨慎考虑该风险。

7.心力衰竭

在整个阿昔替尼治疗过程中需监测心力衰竭的体征或症状。可能需要通过永久停用阿昔替尼控制心力衰竭。

8.胃肠穿孔和瘘管形成

在阿昔替尼治疗期间，应定期监测胃肠穿孔或瘘管形成的症状。

9.甲状腺功能不全

在开始阿昔替尼治疗前应监测甲状腺功能，在阿昔替尼治疗期间应定期监测甲状腺功能。应根据常规对甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进进行治疗，以维持甲状腺功能正常状态。

10.伤口愈合不良的风险

接受抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号通路药物的患者可能会出现伤口愈合不良。因此，阿昔替尼有可能对伤口愈合产生不利影响。

在非急需的手术前至少提前2天暂停阿昔替尼治疗。大手术后至少2周内不能给药，直到伤口完全愈合。在伤口愈合并发症解决后重新开始阿昔替尼治疗的安全性尚未确定。

11.可逆性后部脑白质病综合征

可逆性后部脑白质病综合征是一种神经系统疾病，可能表现为头痛、癫痫发作、昏睡、意识模糊、失明、其他视觉和神经系统紊乱。还可能出现轻度至重度高血压。核磁共振成像是确认可逆性后部脑白质病综合征诊断所必需的。出现可逆性后部脑白质病综合征的患者应停用阿昔替尼。曾出现过可逆性后部脑白质病综合征的患者再次给予阿昔替尼治疗的安全性未知。

12.蛋白尿

在开始阿昔替尼治疗前应监测尿蛋白，在阿昔替尼治疗期间应定期监测尿蛋白。出现中度至重度蛋白尿的患者应降低阿昔替尼剂量或暂停使用阿昔替尼。如果患者出现肾病综合征，应停用阿昔替尼。

13.肝酶升高

在开始阿昔替尼治疗前应监测谷草转氨酶、谷丙转氨酶及胆红素，并在整个治疗期间定期监测这些参数。

14.肝损伤

在阿昔替尼临床研究中，中度肝损害(Child-PughB级)受试者中阿昔替尼的全身暴露量大约比正常肝功能受试者高2倍。中度肝损害患者(Child-PughB级)接受阿昔替尼治疗时，建议降低剂量。尚未在重度肝损害(Child-PughC级)的患者中研究，不应在这类患者中使用阿昔替尼。

15.胚胎-胎儿毒性

应告知有生育力的女性阿昔替尼对胎儿的潜在风险并建议其在接受阿昔替尼治疗期间和末次给药后1周内采取有效避孕措施。应建议有育龄女性伴侣的男性在接受阿昔替尼治疗期间和末次给药后1周内采取有效避孕措施。

16.辅料

阿昔替尼含有乳糖。患有罕见遗传疾病包括半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用本品。阿昔替尼每片薄膜衣片含钠少于1mmol(23mg)，即基本上是“无钠的”。

17.对驾驶和使用机器能力的影响

阿昔替尼对驾驶和使用机器能力的影响很小。应将阿昔替尼治疗过程中患者可能发生的事件例如头晕和/或疲劳告知患者。

(七)治疗效果

在一项随机、开放、全球范围的多中心3期研究，评价了阿昔替尼的安全性和有效性。将既往接受一种全身治疗方案，包括含舒尼替尼、贝伐单抗、替西罗莫司或细胞因子的方案治疗过程中或治疗后疾病进展的晚期患者随机分组。试验证实阿昔替尼的中位无进展生存期为6.4，索拉非尼的为4.6。阿昔替尼经证实的总体客观缓解率为21.8，索拉非尼为9.4。阿昔替尼对进展期肾细胞癌有较好的治疗效果。

(八)药物相互作用

1.CYP3A4/5抑制剂

酮康唑是CYP3A4/5的强效抑制剂，在健康志愿者中以400mg每日一次的剂量给药7天，可使单次口服5mg阿昔替尼的平均曲线下面积(AUC)升高2倍，使Cmax升高1.5倍。阿昔替尼与强效CYP3A4/5抑制剂(例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、红霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦及泰利霉素)合用可能升高阿昔替尼血浆浓度。葡萄柚也可能升高阿昔替尼血浆浓度。建议选择无或有最低程度CYP3A4/5抑制可能性的药物合用。如果必须与强效CYP3A4/5抑制剂合用，建议调整阿昔替尼的剂量。

2.CYP3A4/5诱导剂

利福平是CYP3A4/5的强效诱导剂，在健康志愿者中以600mg每日一次的剂量给药9天，使单剂量5mg阿昔替尼的平均AUC降低79%，使Cmax降低71%。阿昔替尼与强效CYP3A4/5诱导剂(例如利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥及贯叶连翘[也称作圣约翰草])合用可能降低阿昔替尼血浆浓度。建议选择无或有最低程度CYP3A4/5诱导可能性的药物合用。如果必须与强效CYP3A4/5诱导剂合用，建议调整阿昔替尼的剂量。

3.CYP1A2和CYP2C19抑制剂

少量阿昔替尼(＜10%)经CYP1A2和CYP2C19代谢。尚未研究这些同工酶的强效抑制剂对阿昔替尼药代动力学的影响。由于这些同工酶的强效抑制剂可能会增加阿昔替尼血浆浓度，因此应慎用。

4.CYP和UGT抑制和诱导的体外研究

体外研究表明治疗血浆浓度下，阿昔替尼不抑制CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5或UGT1A1。体外研究表明阿昔替尼可能抑制CYP1A2。因此，阿昔替尼与CYP1A2底物合用可能导致CYP1A2底物(例如茶碱)血浆浓度升高。体外研究还表明阿昔替尼可能抑制CYP2C8。然而，阿昔替尼与紫杉醇(一种已知的CYP2C8底物)合用，没有导致晚期癌症患者的紫杉醇血浆浓度升高，表明缺乏临床CYP2C8抑制。人肝细胞的体外研究还表明阿昔替尼不诱导CYP1A1、CYP1A2或CYP3A4/5。因此预期阿昔替尼联合用药不会降低合用的CYP1A1、CYP1A2或CYP3A4/5底物的体内血浆浓度。

5.P-糖蛋白的体外研究

体外研究表明阿昔替尼抑制P-糖蛋白。然而，预期在治疗血浆浓度下阿昔替尼不会抑制P-糖蛋白。因此预期阿昔替尼联合用药不会增加体内地高辛或其它P-糖蛋白底物的血浆浓度。

(九)储存条件

30℃以下保存。

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