拉罗替尼是一种新一代的抗肿瘤药物，目前已经在国内上市。该药物通过特异性地抑制NTRK（神经生长因子受体）融合基因激活的信号通路，从而对多种实体瘤具有显著的治疗效果。本文就拉罗替尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

拉罗替尼适用于成人和儿童实体瘤患者的治疗：

(1)具有神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合且没有已知的获得性耐药突变。

(2)患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者。

(3)无满意替代疗法或既往治疗失败的患者。

根据FDA批准的测试选择患者进行治疗。该适应症是根据总体缓解率和缓解持续时间获得加速批准，该适应症的继续批准可能取决于在确认性试验中对临床疗效的验证和描述。

拉罗替尼

(二)用法用量

1.患者选择

根据肿瘤标本中是否存在NTRK基因融合，选择接受拉罗替尼治疗的患者。

2.推荐剂量

(1)体表面积至少为1.0m²的成人和儿童患者的推荐剂量

拉罗替尼的推荐剂量为100mg，每日两次口服，可与食物同服或不与食物同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

(2)体表面积<1.0m²的儿科患者的推荐剂量

拉罗替尼的推荐剂量为100mg/m²，每日两次口服，可与食物或不与食物一起服用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

3.不良反应的剂量调整

对于3级或4级不良反应：

暂停拉罗替尼直至不良反应消退或改善至基线或1级。如果4周内症状出现缓解，则在下一次剂量调整时恢复用药。如果不良反应在4周内没有缓解，将永久停止使用拉罗替尼。拉罗替尼不良反应的推荐剂量修改如表1所示。

表1 针对不良反应的拉罗替尼推荐剂量调整

a:儿科患者每日两次，每次口服25mg/m²，即使在治疗期间身体表面积超过1.0m²，也应保持该剂量。在第三次剂量调整时，最大剂量应为25mg/m²，每日两次。

4.与强CYP3A4抑制剂合用时的剂量调整

避免在服用拉罗替尼时同时服用强CYP3A4抑制剂，如果无法避免同时使用强CYP3A4抑制剂，则将拉罗替尼的剂量减少50%。强CYP3A抑制剂包括伊曲康唑(广谱抗真菌药)、酮康唑(广谱抗真菌药)、伏立康唑(广谱抗真菌药)、阿扎那韦(艾滋)、利托那韦(抗病毒)、克拉霉素(抗生素)等。停用CYP3A4抑制剂3至5个消除半衰期后，恢复开始使用CYP3A4抑制剂前的拉罗替尼剂量。

5.与强效或中效CYP3A4诱导剂合用时的剂量调整

避免在服用拉罗替尼时同时服用强CYP3A4诱导剂，如果无法避免与强CYP3A4诱导剂同时给药，则将拉罗替尼的剂量加倍。此外与中度CYP3A4诱导剂合用时，拉罗替尼剂量应加倍。强CYP3A诱导剂包括利福平(抗结核)、利福喷丁：(结核麻风{抗金黄葡萄球菌})、苯妥英(抗癫痫、抗心律失常、三叉神经痛{精神类})、卡马西平(癫痫三叉神经痛{镇痛药})、巴比妥(抑制中枢神经系统、抗惊厥、抗癫痫)、圣约翰草(治疗抑郁症焦虑烦躁、失眠)等。停用CYP3A4诱导剂3至5个消除半衰期后，恢复开始使用CYP3A4诱导剂前的拉罗替尼剂量。

6.肝损伤患者的剂量调整

中度(Child-Pugh B)至重度(Child-Pugh C)肝功能损害患者的拉罗替尼起始剂量减少50%。

7.管理

拉罗替尼胶囊或口服溶液可交替使用。不要在下一次预定剂量的6小时内补充遗漏的剂量。如果服用拉罗替尼后出现呕吐，请在预定时间服用下一次剂量。

(1)胶囊

用水吞服整粒胶囊。请勿咀嚼或压碎胶囊。

(2)口服溶液

将玻璃瓶装的拉罗替尼口服溶液储存在冰箱中，首次开瓶90天后，将剩余未使用的拉罗替尼口服液丢弃。在准备口服给药之前，请参阅使用说明。

(三)适用人群

成人和儿科患者。妊娠期、哺乳期女性，以及老人患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

尚不明确。

(五)副作用

拉罗替尼最常见(>20%)的不良反应(包括实验室异常)有谷草转氨酶(AST)升高、谷丙转氨酶(ALT)升高、贫血、肌肉骨骼疼痛、疲劳、低白蛋白血症、中性粒细胞减少症、碱性磷酸酶升高、咳嗽、白细胞减少症、便秘、腹泻、头晕、低钙血症、恶心、呕吐、发热、淋巴细胞减少症和腹痛。

(六)注意事项

1.中枢神经系统效应

接受拉罗替尼治疗的患者出现中枢神经系统(CNS)不良反应，包括头晕、认知障碍、情绪障碍和睡眠障碍。

告知患者和护理人员拉罗替尼的这些风险。如果患者出现神经系统不良反应，建议他们不要驾驶或操作危险机械。根据严重程度暂停或永久停用拉罗替尼。如果停止用药，在恢复用药时应调整拉罗替尼的剂量。

2.骨骼骨折

报道称使用拉罗替尼后加重了患者骨折的风险，及时评估有潜在骨折迹象或症状(如疼痛、活动度改变、畸形)的患者。目前尚无关于拉罗替尼对已知骨折愈合或未来骨折风险影响的数据。

3.肝毒性

在治疗的第一个月，每两周监测一次肝脏功能，包括谷丙转氨酶和谷草转氨酶，此后根据临床指征每月监测一次。根据严重程度暂停或永久停用拉罗替尼。如果停止用药，在恢复用药时应调整拉罗替尼的剂量。

4.胚胎-胎儿毒性

告知孕妇注意对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次给药后1周内采用有效的避孕方法。

(七)治疗效果

一项试验评估了拉罗替尼对患有NTRK融合肿瘤的成人和儿童的疗效和安全性，该试验共纳入了55名患者。该试验的主要终点是根据独立审查的总体缓解率，次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期和安全性。

试验结果证明根据独立审查，总体缓解率为75%；根据研究者评估，总体缓解率为80%。1年时，有71%的患者缓解持续存在，55%的患者保持无进展。尚未达到中位缓解持续时间和无进展生存期。

(八)药物相互作用

1.其他药物对拉罗替尼的影响

(1)强效和中度CYP3A4抑制剂

拉罗替尼与强效或中度CYP3A4抑制剂合用可能会增加拉罗替尼的血浆浓度，从而导致不良反应的发生率更高。避免与强CYP3A4抑制剂(包括葡萄柚或葡萄柚汁)同时使用。

强CYP3A抑制剂包括伊曲康唑(广谱抗真菌药)、酮康唑(广谱抗真菌药)、伏立康唑(广谱抗真菌药)、阿扎那韦(艾滋)、利托那韦(抗病毒)、克拉霉素(抗生素)等。

如果不能避免与强CYP3A4抑制剂共同给药，则按照推荐的剂量调整拉罗替尼剂量。在同时使用中度CYP3A4抑制剂和拉罗替尼的患者中，更频繁地监测不良反应，并根据出现不良反应的严重程度减少拉罗替尼的剂量。

(2)强效和中度CYP3A4诱导剂

拉罗替尼与强效或中度CYP3A4诱导剂合用可降低拉罗替尼血浆浓度，从而降低拉罗替尼的疗效。避免拉罗替尼与强CYP3A4诱导剂(包括圣约翰草)共同给药。

强CYP3A诱导剂包括利福平(抗结核)、利福喷丁：(结核 麻风{抗金黄葡萄球菌})、苯妥英(抗癫痫、抗心律失常、三叉神经痛{精神类})、卡马西平(癫痫 三叉神经痛{镇痛药})、巴比妥(抑制中枢神经系统、抗惊厥、抗癫痫)等。如果不能避免强CYP3A4诱导剂的共同给药，则根据推荐修改拉罗替尼剂量。与中度CYP3A4诱导剂联合给药时，按推荐剂量调整拉罗替尼剂量。

2.拉罗替尼对其他药物的影响

(1)敏感CYP3A4底物

拉罗替尼与敏感的CYP3A4底物共同给药可能会增加其血浆浓度，从而可能增加不良反应的发生率或严重程度。CYP3A4底物包括地西泮、劳拉西泮等。

避免与敏感的CYP3A4底物同时给药。如果不能避免这些敏感的CYP3A4底物同时给药，监测患者是否增加了这些药物的不良反应。

(九)储存条件

胶囊：储存在20°C-25°C下；允许在15°C-30°C的温度下进行运输。

口服溶液：在2°C至8°C中冷藏，不要冷冻。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。