KRAS G12C突变是较为常见的致癌驱动基因，但缺乏有效的治疗药物。阿达格拉西布是KRAS G12C抑制剂，2022年12月美国药监局(FDA)批准其上市，适用于KRAS G12C突变的至少接受过一次全身治疗的局晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，本文就阿达格拉西布的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

阿达格拉西布(Krazati)适用于经FDA批准检测，确认为KRAS G12C突变的至少接受过一次全身治疗的局晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

阿达格拉西布实拍图

(二)用法用量

1.患者选择

根据血浆或肿瘤标本中是否存在KRAS G12C突变，选择阿达格拉西布治疗局晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

2.推荐剂量

(1)阿达格拉西布的推荐剂量为每日两次，每次口服600mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

(2)每天同一时间服用阿达格拉西布，可随食物或不随食物同服，需整片吞下，不要咀嚼、压碎或分裂药片。

(3)如果在服用阿达格拉西布后出现呕吐，不要服用额外的剂量，根据用药计划在下一剂的预期时间恢复给药。

(4)如果不慎错过一剂，且和本剂预期给药时间间隔超过4小时，则应跳过该剂用药，根据用药计划在下一剂的预期时间恢复给药。

3.针对不良反应的剂量调整

表1列出了针对不良反应的推荐减量方案，针对不良反应的推荐剂量调整方案见表2。如果出现不良反应，最多允许进行两次减量，无法耐受每日一次600mg的患者，应永久停药。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者应在医生指导下用药。

(四)禁忌

尚不明确。

(五)副作用

1.最常见(≥25%)的不良反应是恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、水肿、呼吸困难和食欲下降。

2.最常见的3级或4级(≥2%)实验室异常是淋巴细胞减少、血红蛋白降低、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、低钾血症、低钠血症、脂肪酶升高、白细胞减少、中性粒细胞减少和碱性磷酸酶升高。

(六)注意事项

1.胃肠道不良反应

阿达格拉西布可引起严重的胃肠道不良反应，采取支持性护理治疗，包括止泻药、止吐药或补液，对患者进行监测和管理，并根据严重程度暂停用药、减量或永久停用阿达格拉西布。

2.QTc间期延长

(1)阿达格拉西布可导致QTc间期延长，从而增加室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险。阿达格拉西布导致患者对QTc间期药物浓度依赖性增加，应避免将阿达格拉西布与其他已知可能会延长QTc间期的药物联合使用。需要注意的是，先天性长QT综合征和并发QTc间期延长的患者应避免使用阿达格拉西布。

(2)在开始使用阿达格拉西布前、联合用药期间，充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常患者和无法避免与已知会延长QT间期的药物联合用药的患者，以及在出现临床指征时，应监测患者的心电图和电解质水平，并根据严重程度，暂停用药、减量或永久停用阿达格拉西布。

3.肝毒性

阿达格拉西布可引起肝毒性，可导致药物性肝损伤和肝炎。在开始用药前，应对患者进行肝脏实验室检查(谷丙转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素)，连续3个月或根据临床指征每月监测一次，转氨酶升高的患者应增加监测频率，并根据严重程度暂停用药、减量或永久停用阿达格拉西布。

4.间质性肺疾病(ILD)/肺炎

(1)阿达格拉西布可引起致命性的间质性肺疾病/肺炎，在阿达格拉西布治疗期间应监测患者是否出现新发或恶化的间质性肺疾病/肺炎相关的呼吸道症状，例如呼吸困难、咳嗽、发烧。

(2)疑似间质性肺疾病/肺炎的患者停用阿达格拉西布，如果未发现间质性肺疾病/肺炎其他的潜在病因，则永久停药。

(七)治疗效果

2期KRYSTAL-1临床试验的队列研究显示，阿达格拉西布用于既往接受过铂类化疗的免疫治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，中位缓解持续时间为8.5个月，客观缓解率为42.9%。中位无进展生存期为6.5个月，中位总生存期为12.6个月。97.4%的患者发生了与治疗相关的不良反应，其中1-2级不良反应的发生率为52.6%，44例患者发生了≧3级的不良反应。

该研究证实，在既往接受过治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，阿达格拉西布显示出良好的临床疗效，且未出现新的不良反应。

(八)药物相互作用

1.其他药物对阿达格拉西布的影响

(1)CYP3A4强诱导剂

阿达格拉西布是CYP3A4底物，与CYP3A强诱导剂联合使用时，可减少阿达格拉西布的暴露量，导致其有效性降低。因此应避免阿达格拉西布与CYP3A强诱导剂联合用药，CYP3A4强诱导剂包括利福平(抗结核)、利福喷丁(抗结核、麻风)、苯妥英(抗癫痫、抗心律失常、三叉神经痛)等。

(2)CYP3A4强抑制剂

阿达格拉西布是CYP3A4底物，如果阿达格拉西布的血药浓度尚未达到稳定状态，联合使用CYP3A强抑制剂会增加其浓度，导致其不良反应的发生风险增加。因此在阿达格拉西布血药浓度未达到稳定状态前(大约8天后)，应避免阿达格拉西布与CYP3A强抑制剂联合用药，CYP3A4强抑制剂包括伊曲康唑(广谱抗真菌药)、酮康唑(广谱抗真菌药)、伏立康唑(广谱抗真菌药)等。

2.阿达格拉西布对其他药物的影响

(1)CYP3A敏感性底物

阿达格拉西布是CYP3A抑制剂，与CYP3A敏感性底物联合用药，会增加CYP3A底物的暴露量，导致与这些底物相关的不良反应的发生风险增加。因此除非处方信息中另有建议，否则应避免阿达格拉西布与CYP3A敏感性底物联合用药，CYP3A敏感性底物包括地西泮、劳拉西泮(镇静催眠、抗焦虑)等。

(2)CYP2C9敏感性底物

阿达格拉西布是CYP2C9抑制剂，与CYP2C9敏感性底物联合用药，会增加CYP2C9底物的暴露量，导致与这些底物相关的不良反应的发生风险增加，并且微小的浓度变化就有可能导致严重的不良反应。因此除非处方信息中另有建议，否则应避免阿达格拉西布与CYP2C9敏感性底物联合用药，CYP2C9敏感性底物包括华法林、苯妥因等。

(3)CYP2D6敏感性底物

阿达格拉西布是CYP2D6抑制剂，与CYP2D6敏感性底物联合用药，会增加CYP2D6底物的暴露量，导致与这些底物相关的不良反应的发生风险增加，并且微小的浓度变化就有可能导致严重的不良反应。因此除非处方信息中另有建议，否则应避免阿达格拉西布与CYP2D6敏感性底物联合用药，CYP2D6敏感性底物包括抗心律失常药(奎宁丁、普鲁卡因胺、丙吡胺)、抗抑郁药(舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛、去甲肾上腺素)等。

(4)P-gp底物

阿达格拉西布是P-gp抑制剂，与P-gp底物联合用药，会增加P-gp底物的暴露量，导致与这些底物相关的不良反应的发生风险增加，并且微小的浓度变化就有可能导致严重的不良反应。因此除非处方信息中另有建议，否则应避免阿达格拉西布与P-gp底物联合用药，P-gp底物包括帕唑帕尼(晚期肾细胞癌、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌、非小细胞肺癌)、依维莫司(晚期肾细胞癌、胰腺神经内分泌瘤)、地高辛(高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、房颤、房扑、心动过速)等。

3.延长QTc间期的药物

(1)阿达格拉西布可导致QTc间期延长，与其他延长QTc间期的药物联合使用，可能导致QTc间期更大幅度的延长，并发生与QTc间期延长相关的不良反应，包括尖端扭转型室性心动过速、其他严重心律失常和猝死。

(2)应避免阿达格拉西布与其他已知可延长QTc间期的药物联合使用，如比索洛尔(高血压、慢性心衰、冠心病)、伊布利特(房颤或房扑导致的窦性心律)等。如果不可避免，在开始使用阿达格拉西布前、联合用药期间和出现临床指征时，监测患者的心电图和电解质水平。

(3)如果QTc间期>500ms或相较于基线水平变化>60ms，则停用阿达格拉西布。

(九)储存条件

阿达格拉西布为椭圆形，白色至灰白色的速释薄膜包衣片剂，储存在20-25℃的室温中。

【文献提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。