索拉非尼(Sorafenib)的说明书

索拉非尼是一种靶向药物，用于治疗肾细胞癌、肝细胞癌和甲状腺癌。作为一种创新药物，索拉非尼已经在中国上市，并为患者提供了一种重要的治疗选择。通过针对肿瘤细胞的特定靶点，索拉非尼能够抑制肿瘤的生长和扩散，从而延长患者的生存期并改善生活质量。自从索拉非尼在中国上市后，已经被广泛应用于肾细胞癌和甲状腺癌的治疗中，它通过干扰肿瘤细胞的血液供应，抑制其生长和转移。除了以上那些作用以外，索拉非尼还可以减少肿瘤细胞对血管生成的依赖性，从而阻断其营养供应，使肿瘤细胞受到限制，本文就索拉非尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.治疗不能手术的晚期肾细胞癌。

2.治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。

目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗(TACE)比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择适宜治疗手段。

3.治疗局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌。

索拉非尼

(二)用法用量

1.推荐剂量

推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g(2×0.2g)、每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

2.服用方法

口服，以一杯温开水吞服。

3.治疗时间

应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

4.剂量调整及特殊使用说明

(1)晚期肾细胞癌和肝细胞癌患者的剂量调整

对疑似不良反应的处理包括暂停或减少索拉非尼用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为每日一次，每次0.4g(2×0.2g)。

表1肝细胞癌或肾细胞癌患者出现皮肤毒性时推荐的剂量调整

(2)分化型甲状腺癌患者的剂量调整

存在可疑的药物不良反应时，可能需要暂停和/或减少索拉非尼剂量。

分化型甲状腺癌的治疗过程中需要减少剂量时，索拉非尼的剂量应减为每日0.6g，分次服用(两片0.2g和一片0.2g，间隔12小时服用)。

如果需要额外的剂量减少，索拉非尼可能被减到每日0.4g(两片0.2g片剂)。之后，减为每日0.2g(一片)。非血液学的不良反应改善后，索拉非尼的剂量可能会增加。

表2分化型甲状腺癌患者出现皮肤毒性时推荐的剂量调整

对于因发生2或3级皮肤毒性需要减少剂量的患者，如果在索拉非尼减少剂量给药至少28天后，皮肤毒性改善至0–1级，可增加索拉非尼一个剂量水平。在出现皮肤毒性而需要减少剂量的患者中，预计有50%左右的患者可以达到这个标准，从而以较高剂量继续治疗，他们之中预计有50%左右可耐受较高剂量(即维持较高剂量水平而且不会出现2级或更高级别皮肤毒性的复发)。

(3)特殊人群

①儿童患者

尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性及有效性资料。

②老年人(65岁以上)，性别和体重

不需根据患者的年龄(65岁以上)、性别或体重调整剂量。

(4)肝损害患者

轻度到中度肝损害患者(Child-PughA和B)无需调整剂量。尚未进行重度肝损害患者(Child-PughC)应用索拉非尼的研究。

(5)肾损害患者

轻度、中度或不需要透析的重度肾功能损害的患者无需调整剂量。尚未进行透析患者应用索拉非尼的研究。对于可能有肾损害危险的患者，建议对其体液平衡和电解质平衡进行监测。

(三)适用人群

成人。儿童、哺乳期妇女及年老体弱者应在医生指导下使用。

(四)禁忌

1.对索拉非尼或本品任一非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

2.索拉非尼与紫杉醇和卡铂联合方案禁用于鳞状细胞肺癌。

(五)副作用

最常见的不良反应(发生率>20%)是腹泻、疲劳、感染、脱发、手足皮肤反应、皮疹、体重下降、食欲减退、恶心、胃肠和腹痛、高血压和出血。

(六)注意事项

1.妊娠

(1)育龄妇女在治疗期间应注意避孕。应告知育龄妇女患者，药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形(致畸性)，发育障碍和胎儿死亡(胚胎毒性)。孕期应避免应用索拉非尼。只有治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才能应用于妊娠妇女。基于索拉非尼对多种激酶抑制的机理和动物实验中索拉非尼明显低于临床剂量暴露时出现的多种不良反应，从而推测孕妇服用索拉非尼会危害胎儿。

(2)哺乳期妇女在索拉非尼的治疗期间应停止哺乳。

2.皮肤毒性

手足皮肤反应和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常多为不良事件常用术语标准1级到2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要永久停用索拉非尼。

3.高血压

服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应定期监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用索拉非尼。

4.出血

服用索拉非尼治疗后可能增加出血的机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。

5.华法林

部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或国际标准化比率(INR)升高。对合用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间的改变、INR值并注意临床出血迹象。

6.伤口愈合并发症

服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行正式的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限，因此决定患者再次服用前应先从临床考虑，确保伤口愈合。

7.心肌缺血和/或心肌梗死

在试验11213中，治疗相关的心机缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率(4.9%)高于安慰剂组(0.4%)。在试验100554中，治疗相关的心机缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率为2.7%，在安慰剂组的发生率为1.3%。不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组这两项试验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应考虑暂时或永久停用索拉非尼的治疗。

8.QT间期延长

索拉非尼可延长QT/QTc间期，可致室性心律失常风险增加。一项临床药理学研究中，对31名患者进行基线(治疗前)和治疗后QT/QTc测定。经过一个28天的治疗周期，在索拉非尼体内浓度最高的时刻，与安慰剂治疗的基线相比，QTcB被延长了4±19msec，而QTcF被延长了9±18msec。在治疗后进行的心电图(ECG)监测中，没有任何患者出现QTcB或QTcF大于500msec。因此，对患有或可能发展为QTc间期延长的患者(例如先天性QT延长综合征的患者，以蒽环类抗生素高累积剂量治疗的患者，服用抗心律失常药物或其他导致QT延长药物，电解质紊乱如低钾血症、低钙血症或低镁血症的患者)应谨慎使用索拉非尼。当上述患者使用索拉非尼时，应考虑定期监测治疗期心电图和电解质(镁、钾、钙)。

9.胃肠道穿孔

胃肠道穿孔较为少见。在服用索拉非尼的患者中报告出现胃肠道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃肠道穿孔和腹腔内肿瘤无关。应停止本品治疗。

10.肝损害

没有重度肝损害患者(Child-PughC级)服用索拉非尼的研究资料。由于索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。

11.低钙血症

使用索拉非尼治疗分化型甲状腺癌患者时，建议密切监测血钙水平。在临床试验中，相对肾细胞或肝细胞癌患者，分化型甲状腺癌患者的低钙血症更频繁和更严重，尤其是具有甲状旁腺功能减退症病史的患者。

12.分化型甲状腺癌的促甲状腺激素(TSH)抑制

在分化型甲状腺癌的临床试验中，索拉非尼治疗的患者中观察到TSH水平增加超过0.5mU/L。使用索拉非尼治疗分化型甲状腺癌患者时，建议密切监测TSH水平。

13.索拉非尼联合紫杉醇和卡铂用于鳞状细胞肺癌导致死亡率增加

两项在未经化疗的IIIB-IV非小细胞肺癌患者中开展的随机对照临床试验亚组分析结果显示，鳞状细胞癌患者的联合给药组相对单独化疗组出现更高的死亡率。索拉非尼与紫杉醇和卡铂联合方案禁用于鳞状细胞肺癌。不推荐索拉非尼与吉西他滨和顺铂联合方面用于鳞状细胞肺癌。尚不确立索拉非尼在非小细胞肺癌的安全有效性。

14.对驾驶和机器操作的影响

目前尚无索拉非尼对驾驶和机器操作的影响的研究。没有证据显示索拉非尼会影响驾驶和机器操作能力。

(七)治疗效果

1.索拉非尼对分化型甲状腺癌的治疗效果

试验设计：

在一项多中心、随机(1:1)、双盲、安慰剂对照的试验中确立了索拉非尼的安全性和有效性，受试者为417名放射性碘(RAI)难治性、局部复发或转移的进行性分化型甲状腺癌(DTC)患者。按照年龄(<60>岁比≥60岁)和地区(北美、欧洲和亚洲)对随机进行了分层。要求所有患者的具有进展性疾病，定义为入选14个月内出现疾病进展。

试验过程：

患者被随机分配接受索拉非尼0.4g、每日给药两次(n=207)或安慰剂(n=210)。在随机分配的417名患者中，48%为男性，中位年龄为63岁，61%为60岁或以上，60%为白人，62%的ECOG体能状况为0，99%接受过甲状腺切除术。57%患者的组织学诊断结果为乳头状癌，25%为滤泡状癌，10%为低分化癌，8%为其他。96%的患者出现转移：86%为肺转移，51%为淋巴结转移，27%为骨转移。

试验结果：

与接受安慰剂的患者相比，在索拉非尼治疗的患者中，无进展生存期在统计学上有显著性延长。

(八)药物相互作用

1.CYP3A4诱导剂

利福平与索拉非尼持续联合应用可导致索拉非尼的药时曲线下面积(AUC)平均减少37%。其他CYP3A4诱导剂(如贯叶连翘或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松等)可能加快索拉非尼的代谢，因而降低索拉非尼的药物浓度。

2.CYP3A4抑制剂

酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者连续7天服用酮康唑(1次/日)，同时口服索拉非尼单剂量每日50mg，索拉非尼的平均AUC并未改变。所以CYP3A4抑制剂与索拉非尼在临床药代动力学方面不太可能存在相互作用。

3.CYP2C9底物

华法林是CYP2C9的底物，通过比较服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林的影响。与安慰剂组相比，索拉非尼合用华法林的患者的平均PT-INR值并未改变。但患者合用华法林时应定期监测INR值。

4.CYP同工酶选择性底物

咪达唑仑、右美沙芬和奥美拉唑分别为细胞色素CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19的底物。索拉非尼与上述三种药物联合应用4周未改变它们的暴露量。这表明对于这些细胞色素P450的同工酶，索拉非尼既不是抑制剂也不是诱导剂。在一项临床试验中，本品与紫杉醇联合用药导致6-羟基紫杉醇(由CYP2C8代谢的紫杉醇活性代谢物)体内暴露量的增加，而不是下降。这些数据表明本品可能不是CYP2C8的体内抑制剂。另一项临床研究中，本品与环磷酰胺联合用药导致环磷酰胺暴露量小幅降低，但4-OH环磷酰胺(由CYP2B6初步代谢的环磷酰胺活性代谢物)的全身暴露量并不降低，这些数据表明本品可能不是CYP2B6的体内抑制剂。

5.合用其他抗肿瘤药物

临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行了联合应用，包括吉西他滨，顺铂，奥沙利铂，紫杉醇，卡铂，卡培他滨，阿霉素，多西他赛，伊立替康和环磷酰胺。索拉非尼不会对吉西他滨，顺铂，卡铂，奥沙利铂或环磷酰胺的药物代谢产生临床相关影响。

(1)紫杉醇/卡铂

紫杉醇(225mg/m²)及卡铂(AUC=6)伴随本品(每日两次，每次≤400mg)使用时(在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天)，不会对紫杉醇的药代动力学造成显著影响。紫杉醇(225mg/m²，每3周1次)及卡铂(AUC=6)联合本品(0.4g，每日两次，不间断本品给药)使用时，致使索拉非尼体内暴露量增加47%，紫杉醇体内暴露量增加29%，6-羟基紫杉醇体内暴露量增加50%。不会对卡铂的药代动力学造成影响。这些数据表明，当紫杉醇和卡铂伴随本品(在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天)使用时不需对剂量进行调整;而在合用并且本品未停用的情况下，本品和紫杉醇体内暴露量增高对临床的意义尚未知。

(2)卡培他滨

卡培他滨(750mg/m²–1050mg/m²，每日2次，每21天为周期，于第1天-14天给药)联合本品(0.2g或0.4g，每天2次，不间断给药)给药时，没有导致本品体内暴露量的显著改变，但卡培他滨体内暴露量增加15%-50%，5-FU的体内暴露量增加0%-52%。卡培他滨和5-FU体内暴露量轻度至中度的增加，其临床意义尚未知。

(3)阿霉素/伊立替康

索拉非尼和阿霉素联合应用时可引起患者体内阿霉素的AUC值增加21%。由于伊立替康活性代谢物SN-38通过UTG1A1酶途径进一步代谢，索拉菲尼和伊立替康合用导致SN-38的AUC升高67%-120%，同时伊立替康的AUC值增加26%-42%。与此相关的临床意义尚未知。

(4)多西他赛

多西他赛(75mg/m²或100mg/m²，每21天一次)与索拉非尼(在21天治疗周期中，从第2天到第19天，0.2g或0.4g每日两次给药)联合应用时(索拉非尼在多西他赛用药时停用三天)，导致多西他赛的AUC值增加36%-80%，Cmax增加16%-32%。建议本品与多西他赛联合应用时，需谨慎。

6.与其他抗生素联用：

(1)新霉素

新霉素是一种用于根除消化道菌丛的非全身吸收抗生素，它通过影响索拉非尼的肝肠循环致索拉非尼的暴露量下降。健康志愿者中，接受5天新霉素治疗后，索拉非尼的平均生物利用度下降了54%。这种下降的临床意义尚不清楚。尚未对其他抗生素的效应进行研究，抗生素致索拉非尼暴露量下降效应很可能与其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有关。

7.与质子泵抑制剂联用：

(1)奥美拉唑

与奥美拉唑联用不会影响索拉非尼的药代动力学，不需要调整索拉非尼的药物剂量。

(九)储存条件

低于25℃密封保存。请将药品放置在儿童触及不到的地方。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。