维奈克拉(Venetoclax)的说明书

维奈克拉用于治疗白血病，通过抑制B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)蛋白的活性来发挥作用。BCL-2是一种调控细胞凋亡(细胞自我死亡)的蛋白。白血病细胞中BCL-2蛋白的过度表达导致细胞凋亡受阻，从而促进癌细胞的生存和增殖。维奈克拉的作用机制是通过抑制BCL-2蛋白，促使白血病细胞发生凋亡，从而抑制癌细胞的增长。本文就维奈克拉的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)

维奈克拉适用于成年慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的治疗

2.急性髓系白血病(AML)

维奈克拉与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿扎胞苷联合用于75岁或以上成人新诊断的急性髓系白血病(AML)的治疗，或有合并症的不能使用强化诱导化疗的患者

(二)用法用量

1.推荐剂量

(1)重要安全资讯

评估肿瘤溶解综合征(TLS)风险水平的患者特异性因素，并在使用第一剂量维奈克拉之前为患者提供预防性水合和抗高尿酸药，以降低肿瘤溶解综合征(TLS)的风险

(2)慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的推荐剂量

①维奈克拉加速给药

维奈克拉的用药开始于5周的剂量加速期，5周的加量计划旨在逐步减少肿瘤负担(去体积)，降低肿瘤溶解综合征(TLS)的风险

给药维奈克拉根据5周的增加剂量计划，推荐剂量为400mg口服，每日一次，如表1所示

表一 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者5周剂量加速期给药计划

慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)启动包根据升级时间表提供前4周的维奈克拉

②与奥比妥珠单抗联合使用

在第1周期第1天使用奥比妥珠单抗100mg，然后在第1周期第2天使用900mg，在第1个周期的第8天和第15天，以及随后每个28天周期的第1天，共6个周期，给予1000mg，参考奥比妥珠单抗的处方信息，以获得更多的剂量信息

在第1周期第22天，根据5周的逐步给药计划开始维奈克拉(见表1)，在第2周期第28天完成逐步给药阶段后，从第3周期第1天开始，每天口服一次剂量为400mg的维奈克拉，直到第12周期的最后一天

③联合利妥昔单抗

在患者完成维奈克拉的5周加速期给药计划(见表1)并接受维奈克拉推荐剂量400mg口服，每天1次，持续7天后开始给药，在每个28天周期的第1天静脉注射利妥昔单抗，共6个周期，第一个周期静脉注射剂量为375mg/m²，第2-6个周期静脉注射剂量为500mg/m²，从利妥昔单抗的第1周期第1天开始，继续口服维奈克拉400mg，每天1次，持续24个月，请参阅利妥昔单抗处方信息，以了解更多的剂量信息

④单药治疗

维奈克拉的推荐剂量为400mg，每天一次，在完成5周的增加剂量计划后(见表1)，继续使用维奈克拉，直到疾病进展或不可接受的毒性

(3)急性髓系白血病的推荐剂量

1)按照表2所示的给药时间表，包括3天或4天的剂量递增，在第1周期第1天开始维奈克拉的给药，联合使用

2)阿扎胞苷75mg/m²静脉注射或皮下注射，每天1次，在每个28天周期的第1-7天，或

3)地西他滨20mg/m²静脉注射1次，每28天周期的第1-5天，或

4)阿糖胞苷20mg/m²皮下注射，每日1次，每个28天周期的第1-10天

表二 急性髓系白血病(AML)患者3天或4天提升阶段的剂量安排

继续使用维奈克拉，联合阿扎胞苷或地西他滨或低剂量阿扎胞苷，直到疾病进展或出现不可接受的毒性

(4)肿瘤溶解综合征的风险评估与预防

使用维奈克拉治疗的患者可能会出现肿瘤溶解综合征(TLS)，有关管理的具体细节，请参阅下面的适当部分，评估肿瘤溶解综合征(TLS)风险水平的患者特异性因素，并在第一剂量维奈克拉之前为患者提供预防性水合和抗高尿酸药，以降低肿瘤溶解综合征(TLS)风险

①慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

1)维奈克拉可导致肿瘤快速减少，因此在最初的5周上升阶段有肿瘤溶解综合征(TLS)的风险，与肿瘤溶解综合征(TLS)一致且需要及时处理的血液化学变化最早可在第一次剂量维奈克拉后6-8小时发生，并在每次剂量增加时发生，肿瘤溶解综合征(TLS)也可以发生在剂量中断后恢复维奈克拉的时候。中断后维奈克拉的剂量变化见表4和表5

2)肿瘤溶解综合征(TLS)的风险是基于多种因素的连续体，特别是肾功能降低(肌酐清除率[CLcr]<80mL/min)和肿瘤负担，脾肿大也可能增加肿瘤溶解综合征(TLS)的风险

3)进行肿瘤负担评估，包括放射学评估(如CT扫描)，评估所有患者的血液化学(钾、尿酸、磷、钙和肌酐)，并在开始使用维奈克拉治疗前纠正先前存在的异常，随着肿瘤负荷的降低，风险也会降低

4)下面的表3描述了根据临床试验数据确定肿瘤负荷，在维奈克拉治疗期间推荐的肿瘤溶解综合征(TLS)预防和监测，在最终确定预防和监测计划之前，应考虑所有患者的合并症

5)在逐步增加阶段，剂量中断持续时间超过1周，或逐步增加完成后超过2周，重新启动维奈克拉时，应重新评估肿瘤溶解综合征(TLS)的风险

6)根据需要进行预防和监测

表三 基于慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者肿瘤负担的肿瘤溶解综合征(TLS)预防推荐

a.对不能耐受口服补水的病人进行静脉补水

b.开始使用维奈克拉前2-3天开始别嘌呤醇或黄嘌呤氧化酶抑制剂

c.评估血液化学(钾、尿酸、磷、钙和肌酐)，实时回顾

d.对于有肿瘤溶解综合征风险的患者，在每次后续增加剂量的6-8小时和24小时监测血液化学物质

②急性髓系白血病

1)所有患者在开始使用维奈克拉前白细胞计数应低于25×10⁹/L，治疗前白细胞数目多可能需要进行细胞减少的治疗

2)在第一次维奈克拉给药前，为所有患者提供预防措施，包括充分的水化和抗高尿酸血症药物，并在升压阶段继续

3)在开始使用维奈克拉治疗之前，评估血液化学(钾、尿酸、磷、钙和肌酐)并纠正预先存在的异常，

在给药前、每次增加新剂量后6-8小时以及达到最终剂量后24小时监测肿瘤溶解综合征(TLS)的血液化学

4)对于有肿瘤溶解综合征(TLS)危险因素的患者(例如循环母细胞、骨髓白血病累及的高负担、预处理乳酸脱氢酶[LDH]水平升高，或肾功能下降)，考虑其他措施，包括增加实验室监测和减少维奈克拉起始剂量

2.剂量调整

(1)慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

对于在剂量提升阶段中断超过1周，或在剂量提升完成后超过2周的患者，应重新评估肿瘤溶解综合征(TLS)的风险，以确定是否有必要重新启动减少的剂量(例如，所有或某些级别的剂量提升计划)

表四 维奈克拉在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤中的不良反应a的推荐剂量修改

a.采用NCICTCAE4.0版对不良反应进行分级。

b.临床肿瘤溶解综合征(TLS)定义为伴有急性肾功能衰竭、心律失常或猝死和/或癫痫发作等临床后果的实验室肿瘤溶解综合征(TLS)

对于需要将剂量减少到100mg以下并持续2周以上的患者，可以考虑停用维奈克拉

表五 维奈克拉在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤中的不良反应推荐剂量减少

a.在上升阶段，在增加剂量之前，继续减少剂量1周

b.如果剂量中断在上升阶段持续超过1周，或在上升阶段完成后超过2周，应重新评估肿瘤溶解综合征的风险，并确定是否有必要以较低的剂量重新启动

(2)急性髓系白血病

在细胞减少症解决之前，要经常监测血细胞计数，剂量调整和细胞减少症的中断取决于缓解状态，表六提供了维奈克拉因不良反应而进行的剂量调整

表六 急性髓系白血病不良反应的推荐维奈克拉剂量修改

a.推荐骨髓评估

(3)药物相互作用

①强或中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂

表7描述了维奈克拉的禁忌或剂量修改，基于在开始、期间或上升阶段后与强或中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂同时使用的情况

在停止使用强或中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂的2至3天后，恢复使用维奈克拉的剂量

表七 维奈克拉与CYP3A和P-gp抑制剂的潜在相互作用管理

a.对于慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者，应考虑替代药物或减少维奈克拉剂量，如表7所示

(4)严重肝功能损害患者的剂量调整

对于有严重肝功能损害(Child-PughC)的患者，将维奈克拉每日一次的剂量减少50%;更密切地监测这些患者的不良反应

3.药物管理

(1)告知患者

①将维奈克拉随餐服用，与水一起吞服

②每天大约在同一时间服用维奈克拉

③吞下整个维奈克拉片，在吞咽之前，不要咀嚼、压碎或打碎药片

(2)推荐剂量

维奈克拉的推荐剂量可以使用任何一种被批准的片剂强度(例如，患者可以根据需要服用2×50mg片剂或10×10mg片剂，而不是1×100mg片剂)

(3)错过剂量

如果病人在通常服药时间的8小时内错过了维奈克拉的剂量，请指示病人尽快服用错过的剂量并恢复正常的每日服药计划，如果患者错过的时间超过8小时，请指导患者不要服用错过的剂量，并在第二天恢复正常的服药计划

(4)呕吐

如果病人在服药后呕吐，指导病人当天不要再服药，并在正常时间服下一次处方药

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药

(四)禁忌

尚未明确

(五)副作用

1.最常见的不良反应(≥30%，任何级别)

恶心、腹泻、便秘、中性粒细胞减少症、血小板减少症、出血、外周水肿、呕吐、疲劳、发热性中性粒细胞减少症、皮疹和贫血

2.最常见的严重不良反应(≥5%)

发热性中性粒细胞减少症、肺炎(不包括真菌性肺炎)、脓毒症(不包括真菌性脓毒症)、呼吸衰竭和多器官功能障碍综合征

(六)注意事项

1.肿瘤溶解综合症

(1)高肿瘤负荷的患者在接受维奈克拉治疗时，报告了肿瘤溶解综合征的发生，包括致死性事件和需要透析的肾功能衰竭，在初始给药和爬坡期内有发生肿瘤溶解综合征的风险，需要对患者进行风险评估并进行适当预防治疗

(2)在初始给药和爬坡期内，维奈克拉与P-gp抑制剂或强效或中效CYP3A抑制剂同时使用，会增加维奈克拉暴露，可能增加肿瘤溶解综合症风险，与强效或中效CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂合用时，应降低维奈克拉的剂量

2.中性粒细胞减少症

在接受维奈克拉联合阿扎胞苷治疗的患者中，98%~100%患者的中性粒细胞计数会较基线减少，中性粒细胞减少症在后续疗程中可能反复出现，在整个治疗期内需监测全血细胞计数，发生严重的中性粒细胞减少症时，建议采用支持性措施，包括抗感染治疗和使用生长因子等

3.感染

在接受维奈克拉治疗的患者中曾发生过致死性和严重的感染，如感染性肺炎和脓毒症。，需密切监测患者的感染体征和症状，并及时治疗，若发生3级及4级感染，需中断维奈克拉治疗直至恢复

4.免疫接种

在维奈克拉治疗前、治疗期间和治疗后，B细胞恢复前不得接种减毒活疫苗，尚未对维奈克拉治疗期间或治疗后接种减毒活疫苗的安全性和疗效进行研究，应告知患者接种疫苗可能效果不佳

5.胚胎-胎儿毒性

妊娠女性服用维奈克拉可能会造成胚胎-胎儿毒性，应告知孕妇维奈克拉对胎儿的潜在危害，建议育龄女性在使用维奈克拉治疗期间以及末次给药后至少30天内避免妊娠

6.在硼替佐米和地塞米松基础上加用维奈克拉治疗多发性骨髓瘤患者致死亡率增加

在管理良好的临床试验之外，不建议维奈克拉与硼替佐米+地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤患者

(七)治疗效果

维奈克拉联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的试验

1.试验设计

MURANO是一项随机(1:1)、多中心、开放标签试验(NCT02005471)，评估了维奈克拉联合利妥昔单抗(VEN+R)与苯达莫司汀联合利妥昔单抗(B+R)在接受过至少一条既往治疗的CLL患者中的疗效和安全性

2.试验结果的设定

主要终点是研究者评估的无进展生存期

3.试验结果

中位随访期为23.8个月后，研究者评估的无进展生存率，维奈克拉-利妥昔单抗组显著高于苯达莫司汀-利妥昔单抗组;2年无进展生存率分别为84.9%和36.3%。在所有临床和生物学亚组中，包括染色体17p缺失患者亚组，这种获益都得以维持;染色体17p缺失患者的维奈克拉-利妥昔单抗组2年无进展生存率为81.5%，而苯达莫司汀-利妥昔单抗组为27.8%;无染色体17p缺失患者的维奈克拉-利妥昔单抗组2年无进展生存率为85.9%，而苯达莫司汀-利妥昔单抗组为41.0%

(八)药物相互作用

1.CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂

CYP3A抑制剂可明显升高维奈克拉的血药浓度，可能会导致不良反应严重程度增加，包括QT间期延长，因此应尽量避免合用，强CYP3A抑制剂包括伊曲康唑(广谱抗真菌药)、酮康唑(广谱抗真菌药)、伏立康唑(广谱抗真菌药)、阿扎那韦(艾滋)、利托那韦(抗病毒)、克拉霉素(抗生素)等，如果不能避免同时使用，可适当减少维奈克拉剂量

2.CYP3A4诱导剂

CYP3A诱导剂可明显降低维奈克拉的血药浓度，导致降低疗效，因此应避免合用，强CYP3A诱导剂包括利福平(抗结核)、利福喷丁(结核麻风{抗金黄葡萄球菌})、苯妥英(抗癫痫、抗心律失常、三叉神经痛{精神类})、卡马西平(癫痫三叉神经痛{镇痛药})、巴比妥(抑制中枢神经系统、抗惊厥、抗癫痫)、圣约翰草(治疗抑郁症焦虑烦躁、失眠)等，如果不能避免同时使用，可适当增加维奈克拉剂量

3.对其他药物的影响

(1)P-gp底物

同时使用维奈克拉可能会增加P-gp底物增加这些底物的毒性，避免与P-gp底物同时使用维奈克拉

(2)华法林

同时使用维奈克拉可能会增加华法林的不良反应，可能增加出血风险，在同时使用华法林和文氏汀的患者中，更频繁地监测国际标准化比率(INR)

(九)储存条件

片剂在30°C以下的原包装中储存，防止受潮。

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