索托拉西布的作用机制是什么?在结直肠癌患者中的临床疗效如何?

作用机制

索托拉西布(sotorasib，Lumakras，AMG510)是一种KRAS G12C的抑制剂，而KRASG12C是Ras GTP酶的一种一种肿瘤基因突变的类型，该药与KRASG12C独特的半胱氨酸形成不可逆的共价键，将蛋白质锁定在不活跃的状态，从而在不影响野生型KRAS的前提下，阻断下游信号转导，但索托拉西布仅在KRAS G12C肿瘤细胞系中阻断KRAS信号转导，抑制细胞生长，以促进细胞凋亡。索托拉西布在体外和体内抑制KRAS G12C，可显示出最小的脱靶活性。在小鼠模型中，索托拉西布可消退肿瘤和延长患者的生存期，且与KRAS G12C模型中的抗肿瘤免疫相关。该药可用于治疗具有 KRAS 突变的实体瘤，包括非小细胞肺癌和结直肠癌。

在化疗难治的结直肠癌患者中安全性可控且具有抗肿瘤活性

CodeBreaK100研究是一项单臂、II期试验的预定分析，探索了索托拉西布用于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病发生进展的KRAS G12C突变结直肠癌的活性和安全性，主要终点是客观缓解，包括部分缓解和完全缓解。

研究结果表明，62例患者中有6例(9.7%)观察到客观缓解，均为部分缓解。6例(10%)患者发生3级治疗的相关不良反应，其中最常见的是腹泻(3%)，1例(2%)患者发生4级治疗相关的不良反应，为血肌酸磷酸激酶升高，2例(3%)患者发生严重治疗相关的不良反应，为背痛和急性肾损伤，治疗期间未发生治疗相关的死亡。研究证实，索托拉西布治疗化疗难治的KRAS G12C突变结直肠癌患者，具有适度的抗肿瘤活性，且耐受性良好。