帕妥珠单抗治疗转移性乳腺癌的效果怎么样？

试验概述

NeoSphere（NCT00567190）是一项多中心、双盲、安慰剂对照试验，研究对象为808名HER2阳性转移性乳腺癌患者。患者按1:1的比例随机分配接受安慰剂加曲妥珠单抗和多西紫杉醇治疗，或帕妥珠单抗（Pertuzumab、Perjeta）加曲妥珠单抗和多西紫杉醇治疗。随机分组按既往治疗（既往或无既往辅助\新辅助抗HER2治疗或化疗）和地理区域（欧洲、北美、南美和亚洲）进行分层。之前接受过辅助或新辅助治疗的患者在试验注册前需要有超过12个月的无病间隔。

试验内容

帕妥珠单抗的初始剂量为840 mg，随后每3周静脉注射420 mg。曲妥珠单抗的初始剂量为8 mg/kg，随后每3周静脉注射6 mg/kg。患者接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗，直到疾病进展、同意撤回或出现不可接受的毒性。多西紫杉醇的初始剂量为75mg/m2，每3周静脉滴注一次，至少持续6个周期。如果初始剂量耐受良好，多西紫杉醇的剂量可由研究者自行决定升级至100 mg/m2。在进行初步分析时，安慰剂治疗组的研究治疗平均周期数为16.2，帕妥珠单抗治疗组为19.9。

试验终点

CLEOPATRA的主要终点是由独立审查机构（IRF）评估的无进展生存率（PFS）。如果死亡发生在最后一次肿瘤评估的18周内，PFS定义为从随机化日期到疾病进展或死亡日期（任何原因）的时间。其他终点包括总生存率（OS）、PFS（研究者评估）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间。

试验结果

NeoSphere证明，与安慰剂治疗组相比，帕妥珠单抗治疗组的IRF评估PFS在统计学上显著改善[危险比（HR）=0.62（95%CI:0.51,0.75），p<0.0001]，PFS中位数增加6.1个月（帕妥珠单抗治疗组的PFS中位数为18.5个月，安慰剂治疗组的PFS中位数为12.4个月）。

在进行最终PFS分析时，有165名患者死亡，安慰剂治疗组的死亡人数（23.6%）比帕妥珠单抗治疗组（17.2%）多；OS不成熟，中期OS分析结果不符合预先规定的统计显著性停止边界。当389名患者死亡时（安慰剂治疗组221名，帕妥珠单抗治疗组168名），进行OS的最终分析（表8，图2）。在统计学上，帕妥珠单抗治疗组的OS有显著改善[HR=0.68（95%CI；0.56,0.84），p=0.0002]，中位OS增加了15.7个月（帕妥珠单抗治疗组的中位OS为56.5个月，安慰剂治疗组的中位OS为40.8个月）。

图1:NeoSphere实验中无进展生存率的Kaplan-Meier曲线分析：

图2:NeoSphere实验中总生存期的Kaplan-Meier曲线分析：

注：Ptz+T+D=帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西紫杉醇；Pla+T+D=安慰剂+曲妥珠单抗+多西紫杉醇