双靶向药物联合化疗治疗HER-2阳性乳腺癌患者不良反应

试验概述

本次试验评估了帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合紫杉醇类药物治疗方案的不良反应，本次试验共纳入29例HER-2阳性乳腺癌患者。本组患者经蒽环类药物化疗4个周期及帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合紫杉醇化疗治疗>4个周期后，病理完全缓解（pCR）3例，临床完全缓解（cCR)5例，部分缓解(PR)13例，稳定（SD）8例。

试验方法

29例HER-2阳性乳腺癌患者均采用帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合紫杉醇类化疗药（多西紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白紫杉醇）的方案，每3周1次，静脉滴注。治疗前行血常规、肝肾功能、心电图、超声心动等检查，均在正常范围，患者功能状态评分采用卡氏评分(KPS)均≥60分。

每次化疗周期为：以第1天输入靶向药物及紫杉醇开始计算，每21天为1个周期，靶向药物需输注17个周期，紫杉醇需输注4个周期。给药顺序为帕妥珠单抗和曲妥珠单抗序贯给药，最后是紫杉类药物。药物由静脉配置中心严格按照药物配制要求进行配制。均由中心静脉导管（CVC/PICC/PORT）给药，给药前确认导管尖端位置，均未发生药物外渗。

不良反应的预防与护理

过敏反应

曲妥珠单抗、多西紫杉醇在开始滴注的最初几分钟内都有可能发生过敏反应，表现为面部潮红，伴或不伴有瘙痒的红斑，发热、寒战，严重者血压下降、喉头水肿、呼吸困难。帕妥珠单抗是新研发药物，在首次给药前做好抗过敏处理至关重要。患者在用药前3天起至用药后1天,遵医嘱连续口服地塞米松5天，预防过敏反应。

骨髓抑制

多西紫杉醇化疗后骨髓抑制发生率较高,以中性粒细胞和血小板减少为主。双靶向治疗对骨髓造血的影响主要体现在中性粒细胞计数。根据骨髓抑制的分度，遵医嘱给予患者相应的升血药物，口服地榆升白片、皮下注射粒细胞刺激因子，并指导患者监测体温，注意个人卫生及饮食卫生，防止交叉感染。

心脏毒性

而心脏毒性是抗HER-2靶向药物的共同特征，本治疗方案中的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗两种靶向药物，心脏毒性是其共同的不良反应，主要表现为左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）下降、左心室收缩功能不全（leftventricularsystolicdysfunction，LVSD）及充血性心衰(congestiveheartfailure，CHF)。联合使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的治疗是否会增加乳腺癌患者心脏毒性的发生率，各研究报道的心脏毒性的发生率不一致，因此仍需要密切关注。

用药前行超声心动检查，LVEF较基线下降不低于15%但仍在正常范围(LFEV>50%)才可用药，整个治疗过程中定期监测。用药全程给予心电监护，严密观察心电监护变化，认真倾听患者主诉，加强巡视。总之，心脏毒性是该治疗方案重点观察的不良反应，在临床治疗前后应加强患者的心脏功能的监测，尤其是有心脏疾病史的患者，有效减少毒副作用。

皮肤毒性

皮疹为帕妥珠单抗的常见不良反应。本组13例患者出现Ⅰ~Ⅱ级的皮疹，集中出现在用药后的7~15天，其特点表现为散在性或融合性痤疮样的滤泡疹，主要分布于躯干、面部、颈部和头皮。用药前指导其预防措施，采用正确的日常皮肤护理，避免日光暴晒，在户外穿防晒服、戴透气的遮阳帽，使用防晒指数>30的防晒霜，使用不含酒精的护肤产品，防止皮肤干燥。

神经毒性

神经毒性主要表现为周围神经病变。在本治疗方案前，本组患者有6例在使用蒽环类化疗药物第2～3周期化疗后，就已经出现了轻度神经毒性症状，表现为手指轻度麻木感，不影响感觉和日常生活，本次治疗加用紫杉醇也存在一定的神经毒性反应，故在治疗期间尤其重视对患者神经毒性反应的观察及护理。

治疗前指导患者肢端不要接触过冷过热物体，防止烫伤或冻伤。冬季注意保暖、避免接触冰冷物品，以免加重神经炎症状。下肢麻木胀痛的患者，需要注意下地活动前提前活动双下肢，待知觉恢复方可下地，预防跌倒。用药期间遵医嘱给予患者口服维生素B12，每次25μg,每日3次；维生素E,每次100mg,每日2次，10天1个疗程，以预防和减轻神经毒性症状。9例患者经过治疗与护理后待化疗停用1个月后麻木疼痛感逐渐消失，未发生不安全事件。

腹泻

腹泻是帕妥珠单抗的常见不良反应。一项Meta分析结果显示，双靶治疗HER-2阳性乳腺癌的患者腹泻的发生率高于曲妥珠单抗单用的患者。治疗期间指导患者低脂低纤维饮食，忌食辛辣刺激、生冷食物，少喝咖啡、含酒精饮品、浓茶，少量多餐。该治疗方案用药期间以及用药后，评估患者每日大便次数，与基线相比增加的次数，大便的性状。

总结

本组患者采用该方案治疗，安全性得到验证。鉴于该方案联合用药不良反应的协同性，在临床治疗过程中，护理人员在治疗前认真评估，用药前应给予抗过敏药物预处理；用药时加强巡视，严密观察患者不良反应的发生，做好细节管理，及时给予治疗和护理，保证患者治疗安全；用药后，准确评估患者出现的毒性反应，如心脏毒性、皮肤毒性、神经毒性并及时处理；对于出现骨髓抑制的患者，有针对性地做好患者健康指导及升血治疗；同时，注意患者在治疗过程中出现的焦虑紧张情绪，和患者进行有效沟通交流，为其提供强有力的心理支持，使患者增强战胜疾病的信心,从而提高患者的疗效。