莫博替尼的获批认证上市情况

2019年，FDA授予莫博替尼孤儿药资格。2020年4月，美国FDA授予此药突破性药物资格。2021年9月，FDA批准此药用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、携带表皮生长因子受体(EGFR)第20号外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌患者。目前，莫博替尼已正式获得我国国家药品监督管理局药品审评中心受理，并获准纳入“优先审评”程序，它也有望成为国内EGFR 20号外显子插入突变型非小细胞肺癌患者翘首以盼的新治疗选择。

EGFR 20号外显子插入突变和莫博替尼

1.EGFR突变如何导致癌症发生

EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。乍一看，这个像豆子的EGFR长的还是很可爱的，像个它主要调节细胞分裂、分化、生长以及迁移等生理过程。可是如果EGFR突然变坏了（突变），它就去疯狂勾引别人：Ras、PI3K、Akt等通路^（1），这些人本来是休息状态（非磷酸化），EGFR硬是把大家都动员起来（激活磷酸化）。来呀，一起嗨呀。这一下子还了得.....活跃份子不断地促使细胞消耗能量、从胞外吃进来更多的营养、繁殖后代，关键还唆使细胞去侵占别人的领域，于是肿瘤细胞完全陷入癫狂状态，玩命生长。

EGFR的激活

2.莫博替尼如何发挥药效

EGFR突变分为三大常见类别，分别是外显子19缺失、外显子21 L858R点突变和外显子20插入突变^（2），它们都发生在TK区域的ATP结合口袋上。EGFR突变就意味着这个能量口袋会持续打开，突变 EGFR和动员的活跃份子会不断促进癌细胞生长和分裂。和其他突变不同的是，EGFR 20号外显子插入突变对一、二代EGFR-TKI不敏感，疗效差，缺乏有效的靶向药是此类非小细胞肺癌治疗的一大难题。既往的治疗方案并不能完全堵住ATP结合口袋，但莫博替尼跑在了前面。此药会填满口袋，并借助化学键和疏水作用，紧紧地将这个口袋锁住。这样，口袋就没地方再去装生长燃料，自然而然EGFR阳性肿瘤就会得到抑制。

EGFR常见的突变位点

莫博替尼的优势

1.莫博替尼口服给药，方便快捷

莫博替尼也是全球首款针对该突变的口服靶向药，口服药方便快捷,还能避免患者长期注射的不适感。莫博替尼的推荐剂量为160mg，每天一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。应尽量每天在同一时间服用，如果漏服超过当日服药时间6小时以上或服药后出现呕吐，不可补服，下次服药仍按照原来间隔时间。

2.总生存期达24个月，安全性良好

FDA 的批准是基于 一项1/2 期的试验结果，此项评估了莫博替尼在EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（既往接受铂化疗）的疗效和安全性 。2021 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上公布了 1/2 期试验的结果，客观缓解率 为 28%，中位缓解持续时间为 17.5 个月。2022年5月发布了最新结果显：经过一年多的随访，莫博替尼组患者仍显示出获益，中位总生存期为24个月，1年生存率达70%，中位无进展生存期为7.3个月^（4）。

ASCO大会公布的莫博替尼数据

世界肺癌大会中公布的莫博替尼疗效数据

另外，莫博替尼的安全性整体可控。最常见的不良反应(>20%) 为腹泻、皮疹、恶心、口腔炎、呕吐、食欲下降、甲沟炎、疲劳、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。其他不良反应(>2%)为淋巴细胞减少、淀粉酶升高、脂肪酶增高、钾含量降低、血红蛋白降低、肌酐升高和镁含量降低。

莫博替尼的其他试验

一项比较莫博替尼作为一线治疗与铂类化疗对 EGFR外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌疗效的试验（编号： NCT04129502）尚在进行中，预计2026年完成。该研究的主要负责人员Danny Nguyen博士还表示，他认为未来还可以研究莫博替尼与其他药物(例如化疗或靶向药)的联合方案，以提高疗效，惠及更多患者。

图为日本武田Danny Nguyen医学博士

莫博替尼的注意事项

1.长QT综合征和尖端扭转型室速：监测患者服药期间是否出现长QT综合征和尖端扭转型室速，当出现时应根据QTc延长的严重程度，暂停服用、低剂量继续服用或永久停止服用本品。

2.间质性肺病（ILD）/肺炎:监测患者是否出现新的或恶化的指示ILD/肺炎肺部症状。对于疑似ILD/肺炎的患者，立即暂停使用本品，如果ILD/肺炎确诊，则永久停用本品。

3.心脏毒性：本药可导致心脏毒性（包括射血分数降低、心肌病和充血性心力衰竭），进而可能引起心衰。因此在基线检查和治疗期间应监测左心室射血分数，根据病情严重程度，暂停服用、低剂量继续服用或永久停止服用本药。

4.腹泻：本药可能会引起严重的腹泻，建议患者在第一次腹泻时开始服用止泻剂，并增加液体和电解质的摄入量。根据严重程度，暂停使用、减少剂量恢复使用或永久停用本品。

5.胚胎-胎儿毒性：本药可导致胎儿损伤，告知育龄期女性本品对胎儿的潜在风险，并使用有效的非激素避孕方式。

虽然EGFR 20号外显子插入突变属于较为罕见且非敏感的突变，但是相信随着将来研究不断深入，会有更多针对该突变的新药出现，为患者带来更多获益。