同济医院褚倩教授:BRAF突变肺癌一线治疗,双靶优于免疫

9月4日，泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会成功举办了“罕卫而行，肺启新篇”——泛长三角胸部肿瘤罕见论坛”，与国内多个知名专家一起探讨了BRAF V600E突变的非小细胞肺癌(NSCLC)诊疗的现状。在此次会议中，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的褚倩教授对达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗进行了详细描述，并和免疫治疗进行了比较，本文就其发言进行了梳理和讨论。

褚倩教授介绍

BRAF V600E突变的非小细胞肺癌易远处转移且预后不良，化疗效果差

BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者更易发生远处转移

褚倩教授指出，BRAF V600E突变的非小细胞肺癌与其他其他突变的非小细胞肺癌一样，更常见于肺腺癌，不同的是，BRAF V600E突变的患者更易发生远处转移，包括骨、肺、胸膜和脑转移，并且吸烟与不吸烟的患者发病率相似，这意味着抽不抽烟都有可能罹患BRAF V600E突变的非小细胞肺癌。

多突变类型非小细胞肺癌对比

BRAF V600E突变与预后不良有关

在早期可接受根治性切除的患者中，相较于野生型非小细胞肺癌，BRAF V600E突变的非小细胞肺癌的患者生存和疾病无进展生存更差，晚期与早期类似，这表明BRAF V600E突变与预后不良有关。

BRAF突变非小细胞肺癌患者接受化疗疗效欠佳

在靶向治疗之前，此类患者多接受化疗为主的治疗，2012年至2013年间的法国人群晚期非小细胞肺癌分子筛查项目显示，以化疗为主的BRAF突变非小细胞肺癌患者一线治疗缓解率为23%，二线治疗中，仅有不到10%的患者出现缓解，并且BRAF突变患者的中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)，总体上都比EGFR阳性或ALK阳性患者群体的要差。

化疗一线二线治疗的客观缓解率和中位无进展生存期

2020年，据世界卫生组织(WHO)统计，我国新发肺癌患者人数高达81.5万人^[1]，而BRAF突变占所有肺癌的五分之一，这就意味着我国有16万人以上的BRAF突变非小细胞肺癌患者得不到有效治疗，亟需探索新的治疗方案。

2020年WHO统计的中国新发癌症病例估计数量(男女、年龄不限)

双靶治疗在中国获批，延长患者寿命至两年以上

BRF113928研究:达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗,半数以上患者寿命延长至2年以上

基于BRAF突变非小细胞肺癌的治疗现况，Planchard教授在2017年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上，公布了探索双靶向治疗—达拉非尼(Tafinlar、泰菲乐)联合曲美替尼(Mekinist、迈吉宁)一线治疗的最新研究成果^[2]。

达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF突变非小细胞肺癌，患者的客观缓解率(ORR)达到64%，是化疗的近3倍，缓解持续时间(DOR)长达15.2个月，治疗半年后，还有超过80%的患者，疾病仍然在缓解。

患者的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)

在其他方面，该双靶联合治疗也十分惊人，患者的中位无进展生存期(PFS)高达14.6个月，超越了前面所有BRAF突变治疗达到的无进展生存期，中位总生存期(OS)长达24.6个月，这意味着超过半数以上患者可存活两年以上。

患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)

这是有史以来BRAF V600E突变的非小细胞肺癌的患者最长的生存数据，并且双靶治疗用于一线治疗比后线治疗的患者生存时间更长。

一线治疗和后线治疗的四年和五年总生存率

国家药监局:双靶治疗获批用于治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌

在中国开展的单臂、多中心的II临床试验中，有75%接受达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的患者出现客观缓解(ORR)，疾病控制率高达95%，基此试验结果，2022年3月24日，中国药监局(NMDA)宣布，批准瑞士诺华研发的两款靶向药物—达拉非尼联合曲美替尼，用于治疗BRAF V600E突变的非小细胞肺癌。

左为达拉非尼 瑞士诺华 75mg*120粒，右为曲美替尼 瑞士诺华 2mg*30片

达拉非尼联合曲美替尼为何疗效这么好?

不得不先提一下丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，该通路能够调节细胞生长和分化、应激反应以及炎症反应等多种重要的生理或病理反应，其信号传导有四种途径，其中Ras/Raf/MEK/ERK途径与肿瘤之间存在着千丝万缕的关系。Ras、Raf、MEK和ERK蛋白是该条途径中的关键因子，任一蛋白功能发生异常都会引发肿瘤^[3]。

在Ras/Raf/MEK/ERK途径中，首先通过Ras的激活来激活MEK，在此环节，达拉非尼作为BRAF抑制剂可发挥阻抑作用，而在第二环节中，MEK激活后转化为ERK激活时，曲美替尼作为ERK1/2抑制剂，能够抑制ERK的激活，若只用单药去抑制整个途径，力量相对薄弱，难免会有“漏网之鱼”，而采取两药联合，能够在不同环节联合抑制，最终达到“1+1≥2”的效果，此结论在真实世界研究中，得到了进一步证实。

Ras/Raf/MEK/ERK途径中，达拉非尼联合曲美替尼的抑制作用

真实世界研究:双靶治疗肺癌，患者生存时间长达近30个月

今年美国临床肿瘤学会(ASCO)上，公布的最新的真实世界研究数据显示，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗不论是作为一线还是二线治疗，患者均获得了更长的生存获益，而出现缓解的患者高达76.3%，该结果甚至了超过该疗法注册临床试验的75%。

此外，在2021年欧洲肿瘤内科学会上，Barbara教授公布的达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的真实世界研究数据中，该双靶治疗的中位总生存期远超化疗、免疫单药及免疫联合双药化疗，长达29.3个月^[4]，由此，这也引发了新一轮思考，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗BRAF V600E突变的非小细胞肺癌是否优于现在大热的免疫治疗?

相较于免疫治疗，双靶治疗安全性可控，疗效显著

BRAF V600E突变的非小细胞肺癌为何能够接受免疫治疗?

在开始比较双靶治疗和免疫治疗之前，褚倩教授首先解释了BRAF V600E突变的非小细胞肺癌可以接受免疫治疗的原因。

研究发现，BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者会同时出现PD-L1高表达，但在非BRAF V600E突变的非小细胞肺癌和ALK突变的患者中，并无此特点，免疫治疗中的抗PD-L1抑制剂就是通过抑制PD-L1，来发挥治疗作用的，请详见《双免疫疗法|英飞凡联合替西木单抗治疗晚期肝癌新突破》，因此BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者可以接受免疫治疗。

BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的疗效有限

欧洲IMMUNOTARGET研究中，尽管BRAF突变的患者PD-L1表达较高，但免疫治疗相较于其他驱动基因突变导致的非小细胞肺癌，疗效基本一致，未显示免疫治疗这一突变的肺癌有明显的优势。另一项回顾性研究中，发生BRAF V600E突变和未发生BRAF V600E突变的非小细胞肺癌，接受免疫治疗客观缓解率仅相差9%，而BRAF V600E突变的人群中PD-L1高表达的患者占40%，这表明免疫治疗BRAF V600E突变的非小细胞肺癌，患者获益仍然有限。以上研究结果均在2018年以色列开展的一项回顾性研究中，得到了证实。

研究发现不论是PD-L1高表达亦或低表达，不论是BRAF V600E突变还是非V600E突变的非小细胞肺癌患者，其客观缓解率、无进展生存期、总生存期均无显著差异，出现缓解的患者都在20-30%，无进展生存期都不超过5个月，在中国患者中，也得出相同的结论。而达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗客观缓解率都在75%以上，因此，BRAF V600E突变的非小细胞肺癌接受双靶治疗的临床疗效显著优于免疫治疗。

相较于免疫治疗，双靶治疗安全性可控，严重不良反应发生率低

在安全性上，相较于单一靶向药物治疗，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗虽然发热或胃肠道不良反应的发生率有所增加，但不良反应的发生率(包括严重不良反应的发生率)与单靶治疗相当，并且皮肤相关不良反应，如角化过度、皮肤乳头状瘤等明显减少。并在在多项研究中发现，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗导致的发热，超过98%的患者经暂停给药或减量治疗后即可恢复。

发生率≥20%的所有级别的不良反应

而免疫治疗导致的不良反应发生率更高，常常累及多个器官，临床上处理更加棘手难治，并且依赖激素治疗，免疫治疗还有可能会导致免疫治疗相关的肺炎，对于肺癌患者无异于“伤口上撒盐”，而免疫治疗相关的心肌炎死亡率更是高达49%，此外，在既往奥希替尼（泰瑞沙、奥西替尼）联合纳武利尤单抗(纳武单抗、欧狄沃)的研究中，发现免疫联合靶向治疗反而会增加不良反应的发生，尤其是免疫治疗相关的肺炎，因此，在非小细胞肺癌中，并不推荐使用免疫联合靶向治疗。

左为奥西替尼 英国阿斯利康 80mg*30片，右为纳武利尤单抗 美国施贵宝 40mg/4mL

免疫治疗和双靶治疗能否先后用药?

在此问题上，褚倩教授给出的回答是免疫治疗和双靶治疗可以分先后，对患者进行治疗，但建议先进行双靶治疗，随后再予以免疫治疗，具体原因如下：

1.先进行免疫治疗，药物洗脱周期(一种治疗结束后，需间隔一段时间，以免干扰下一阶段治疗的疗效)较长，美国药监局(FDA)建议免疫治疗后，10.5个周期后在进行其他治疗，假设免疫治疗的一个周期为3周，那么患者需要等待220天左右，但晚期肺癌患者等不及;

2.靶向药物的洗脱周期短，通常情况下，只需要2周或5个半衰期(血液中药物浓度下降至一半时，所用的时间)^[5];

3.美国和澳洲已有研究证实，在BRAF-MEK靶向治疗前期接受过以抗PD-1为基础的免疫治疗的患者中，有83%的患者后续需要调整靶向药物的剂量，超过三成患者因不良反应需要住院治疗，这证实先用免疫后用靶向，患者的耐受性下降，不良反应发生率反而上升。

综上所述，双靶治疗应先于免疫治疗，此外，随着达拉非尼联合曲美替尼在临床上的广泛使用，双靶治疗逐渐显现出一些出乎意料的新发现。

双靶治疗临床新发现，获多项权威指南推荐

双靶治疗缓解迅速，耐药后再复用或可逆转病情进展

日本报告了一例70岁罹患BRAF V600E突变的肺腺癌女性患者，在出现呼吸窘迫后，接受达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗仅14天，患者的症状就得到了明显改善，这提示使用双靶治疗的患者，出现缓解的速度可能更加迅速，这两种药物都是口服制剂，服用起来也相当方便。

而另一例日本的病例报道中，患者一线接受双靶治疗6个月后，疾病发生进展(即耐药，治疗不再发生作用或作用下降，导致疾病进展)，随后二线和三线接受化疗联合帕博利珠单抗也发生进展，重新启用双靶治疗后(双靶治疗再挑战)反而出现部分缓解，并且随访6个月，疾病都未出现进展。基于此，日本的研究人员对接受双靶治疗耐药，后经其他治疗，随后双靶治疗再挑战的患者展开了研究，发现两例患者出现和病例报告中一样的现象，这两例患者的治疗流程如下：

患者治疗流程图

在MATCH-R研究中，这两例患者在双靶治疗耐药后，经其他治疗后，再次使用双靶治疗病情反而趋于稳定，未再次发生进展，这引发了一个大胆的设想，双靶治疗耐药后再复用，或许能够逆转病情的进展。

精准治疗时代:多项指南推荐双靶治疗BRAF V600E突变的非小细胞肺癌

随着对生物标记物(biomarker)研究的展开，肺癌治疗已入精准治疗时代，目前已有多项权威指南推荐双靶治疗：

指南中双靶治疗的相关内容

在此基础上，褚倩教授推荐BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者，一线治疗选择达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗，同时来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的高福莉教授和项轶教授，以及来自南通市肿瘤医院的张晓东教授和来自福建省肿瘤医院的庄武教授对这一疗法提出了更深层次的思考：

• 今年ASCO会议公布了IFCT-2004 BLaDE 研究和达拉非尼联合曲美替尼RWE 研究，WCLC会议公布了达拉非尼联合曲美替尼治疗中国肺癌BRAF突变的注册研究数据，如何看待双靶联合的治疗优势?结合临床用药经验，对于共突变人群如何看待双靶疗效?

• BRAF突变非小细胞肺癌的治疗不断更新，首先，达拉非尼联合曲美替尼已获批用于治疗BRAFV600E突变的非小细胞肺癌，但对于非V600E突变非小细胞肺癌该如何选择治疗方案呢?其次，达拉非尼联合曲美替尼耐药后的治疗，是否可以尝试靶靶联合或靶向联合免疫治疗?

•  针对BRAF非V600E突变及脑转移人群，在临床实践中的治疗策略是什么?双靶治疗的机会点(靶点)有哪些?对于EFGR TKI耐药后患者，是否继续采取常规方法，进行基因检测? EGFR耐药后继发BRAFV600E突变，应选择何种治疗?

以上问题也许在不久的未来就能得到答案，我们将持续关注并跟踪报道。