孕妇得新冠如何治疗?依库珠单抗被证实有效

新型冠状病毒肺炎(Coronavirus disease 2019，COVID-19)由严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)感染引起，许多证据表明，新冠肺炎诱发的发病和死亡由过度免疫反应造成。在危重型患者中，发现存在补体系统过度激活导致终末期器官衰竭的现象。

抑制补体可使重症新冠肺炎的治疗获益

补体系统是先天免疫的组成部分，是抵御病原体的古老防御机制。近年来，科学研究不断发现，补体系统在多种疾病(例如血管炎、狼疮性肾炎、癌症、视网膜疾病等)中发挥着重要作用，因此靶向补体系统的组分进行药物开发，也成为了治疗相关疾病的新思路。

C5a是补体系统的重要终端产物，是从补体成分C5中释放出来的一个蛋白片段，也被称为过敏毒素。在人体中，激活的补体系统产生过敏毒素(C3a 和 C5a)，C5a 通过与C5a受体1结合引发炎症信号。不正常的补体激活产生的过量C5a信号，最终导致机体自我攻击和过度反应，是许多自身炎症性疾病的起因。因此，阻断C5a或其上下游通路可以减少炎症反应和组织损伤。

补体级联的3条激活途径 图源：AcroBiosystems中国

C5补体抑制剂药物—依库珠单抗

依库珠单抗(Eculizumab，Soliris)最初由Alexion公司开发，是一款“first-in-class”C5补体抑制剂，通过抑制补体级联反应终端的C5蛋白，降低炎症反应。目前该药已获批用于治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)以及非典型溶血性尿毒症综合征等。

依库珠单抗，美国Alexion，300 mg

妊娠群体数据有限，依库珠单抗的有效性待进一步证实

在患有重度COVID-19的非妊娠成人患者中的病例研究表明，依库珠单抗的治疗有效。然而，目前尚无依库珠单抗治疗妊娠期COVID-19的报告，大多数试验排除了妊娠和哺乳人群，治疗数据有限。与年龄相似的非妊娠个体相比，妊娠个体入住重症监护室、需要机械通气或死于疾病的可能性更高。

ECU-COV-401(NCT04355494)是一项开放标签、多中心、扩大用药项目(EAP)，对依库珠单抗在妊娠期和产后重度COVID-19患者中的疗效进行了评估。研究共纳入8例患者，包括6例妊娠期患者和2例产后患者。

试验设计

在第1天给予依库珠单抗(1200 mg IV)，如果患者仍在住院，则根据方案给予额外剂量的依库珠单抗(第4天和第8天1200 mg IV;第15天和第22天900 mg IV;第12天和第18天可选剂量900 mg 或1200 mg IV)。

研究流程图

疗效评估指标

研究的主要终点为第15天的生存期(基于全因死亡率);次要终点为第15天和第29天存活且未接受有创机械通气的天数。

试验结果

在接受依库珠单抗治疗的4-5天内，所有8例受试者均符合第15天生存的主要结局，以及第29天生存的次要结局，第15天和第29天无有创机械通气，第1天至第15天和第29天氧合改善，没有参与者需要有创机械通气和入住ICU。

所有参与者的实验室参数均有所改善：接受依库珠单抗治疗后，受试者的CRP(C反应蛋白)水平降低，淋巴细胞绝对计数增加，如下图所示。

依库珠单抗治疗后的趋势图：（A）CRP （B）绝对淋巴细胞计数

与基线相比，治疗第4天CRP水平降低，淋巴细胞绝对计数在治疗第5天增加，血小板计数也随时间推移而增加。其他临床实验室检查，包括血红蛋白、ALT、AST、LDH、总胆红素和血清肌酐，在整个研究期间保持稳定，且未出现研究药物引起的不良实验室检查变化。

最后一剂给药后的3个月内完成了电话随访，未报告任何不良母体、胎儿或新生儿不良事件。并且在随访期间，没有参与者因COVID-19或任何其他非产科适应症而再次入院。

结论

该试验的数据与之前在非妊娠成人患者中的结果一致，证实了依库珠单抗治疗重症COVID-19 的潜在益处。

总而言之，在患有严重和危重COVID-19的孕妇和哺乳期患者中进行对照临床试验的需求仍未得到满足，该试验的样本量较少，之后可以进行更大规模的研究，将依库珠单抗与标准护理进行比较，以确定依库珠单抗在孕妇和哺乳期个体中治疗COVID-19的有效性和安全性。