呋喹替尼再次出击！延长晚期结直肠癌患者PFS近3月！

近日，《The Lancet》发布了一项名为“Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study”研究的结果，该试验结果显示：呋喹替尼在化疗难治性晚期结直肠癌（CRC）的治疗中再获成功，可使患者死亡风险下降34%。

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为何开展该试验？

结直肠癌是指大肠上皮来源的癌症，包括结肠癌和直肠癌，在中国最常见的是直肠癌，其次是结肠癌。结直肠癌目前是全球范围内第三位常见的恶性肿瘤，同时还是第二位最常见的恶性肿瘤死亡原因。有报道称，2018年全球范围内结直肠癌新发病例大约在180万人左右，死亡人数在88万左右。有大约50%的患者在病程中发生远处转移，此类患者的5年总生存率大约为 15%。对于发生转移的患者一般采用化疗和靶向治疗，但是对难治性转移性结直肠癌患者安全有效的治疗需求尚未得到满足。

呋喹替尼实拍图

呋喹替尼是一种具有高度选择性的肿瘤血管生成抑制剂，其主要作用靶点是VEGFR激酶家族VEGFR1，VEGFR2及VEGFR3。呋喹替尼可抑制VEGFR磷酸化，从而抑制肿瘤血管生成，最终抑制肿瘤生长。

基于3期FRESCO研究良好结果，呋喹替尼于2018年在中国上市，然而在FRESCO研究时，中国转移性结直肠癌的标准治疗实践和可用疗法与世界其他地区不同。在中国，VEGF抑制剂或表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂未纳入常规治疗标准，瑞戈非尼和三氟尿苷-替吡嘧啶尚未获批。因此美国此次进行的试验纳入了既往有或没有三氟尿苷-替匹嘧啶或瑞戈非尼的转移性结直肠癌患者，呋喹替尼同样显示出较好的疗效。

呋喹替尼的注意事项

1、出血

本品可能增加出血的风险，引起的出血主要包括消化道出血、血尿、鼻衄、咯血、齿龈出血等，用药时应密切关注出血风险，需常规监测患者的血常规和凝血指标，尤其对在治疗期间服用抗凝剂（如华法林）的患者，需增加凝血指标如国际标准化比值（INR）的监测频率。一旦患者出现需要紧急医学干预的出血迹象，应考虑永久停用本品。

2、感染

本品可能增加感染的风险，最常见的是上呼吸道感染和尿路感染，本品用药前有严重感染的患者，需在感染得到有效控制后才能开始服用本品。在治疗期间发生3级及以上的感染时，需暂停本品直至感染得到有效控制。

3、转氨酶升高及肝脏功能受损

本品可能引起转氨酶升高、血胆红素升高及肝脏功能异常，多数为1-2级，用药前需检测肝功能（转氨酶和胆红素），治疗期间需常规监测肝功能。当患者在用药期间出现≥3级转氨酶升高或有临床指征时，应根据情况及时暂停、减量或永久停用本品，积极实施保肝处理并严密监测肝功能，监测频率可增加至每周或每两周一次，直至转氨酶恢复到1级或用药前水平。

4、高血压

本品可能增加高血压的风险，多为1-2级，无4级高血压或高血压危象发生，本品用药前需将患者血压控制至理想水平（<140/90 mmHg）；治疗期间需常规监测血压，前三个周期每周一次，以后每周期一次，有临床指征时可增加血压测量频率。

5、手足皮肤反应

本品可能增加手足皮肤反应的风险，主要为1-2级，手足皮肤反应多在服药后第一个周期内出现，3级的手足皮肤反应经过对症治疗及剂量调整后基本可以得到缓解或减轻。

6、蛋白尿

本品可能增加蛋白尿的风险，主要为1-2级，无肾病综合征的发生，蛋白尿多在服药后20天左右出现，3级的蛋白尿经过剂量调整及积极对症处理基本能恢复至1级或用药前水平。本品用药期间，患者需定期检查尿常规，如发生蛋白尿应及时就医。当本品用于肾功能不全患者时，应密切监测尿蛋白。

7、胃肠穿孔或瘘管形成

在本品治疗期间，需严密关注伴消化道浸润或既往有胃肠穿孔病史的患者，如出现胃肠穿孔需立即永久停用本品，并及时救治。

8、动脉血栓

在本品治疗期间，需严密关注有动脉血栓高风险因素（包括老龄、高血压、糖尿病、心肌缺血及梗死、脑缺血及梗死等）的患者，一旦出现动脉血栓或卒中需立即停用本品。

研究进展如何？

该试验共招募691名患者，按2:1的比例被随机分为呋喹替尼组和安慰剂组，该试验的主要终点是总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）。

在中位随访时间到11.3个月时，呋喹替尼组患者中位总生存期（OS）为7.4个月，安慰剂组总生存期（OS）为4.8个月，呋喹替尼显著延长了2.6个月的中位总生存期（OS）（见下图）。

总生存期曲线图

此外试验结果还显示，呋喹替尼组患者中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，安慰剂组的中位无进展生存期（PFS）为1.9个月，提高无进展生存期近2个月。在安全性方面，呋喹替尼的治疗安全性则与预期一致，整体耐受性尚可。

试验的意义

该试验证明，呋喹替尼适用于对三氟尿苷-替匹嘧啶或瑞戈非尼或两者有疾病进展或不耐受的转移性结直肠癌患者。2023年6月15日，武田 (takeda) 与和黄医药 (中国) 有限公司 (简称“和黄医药”)宣布欧洲药品管理局 (EMA) 已确认并受理呋喹替尼用于治疗经治转移性结直肠癌成人患者的新药上市申请。如果该上市申请被批准，呋喹替尼将成为欧洲首个且唯一获批用于治疗经治转移性结直肠癌的针对全部三种vegf受体的高选择性抑制剂。

和黄医药研发负责人兼首席医学官石明表示：基于呋喹替尼迄今为止的临床资料，我们有信心呋喹替尼将有潜力成为欧洲患者和医生的选择之一。

和黄医药研发负责人兼首席医学官石明