奥英妥珠单抗(BESPONSA)的说明书

(2)第一个周期，所有患者推荐的奥英妥珠单抗总剂量为每周期1.8mg/m²，在第1天(0.8mg/m²)、第8天(0.5mg/m²)和第15天(0.5mg/m²)分3次给药。第1周期持续时间为3周，但如果患者达到完全缓解(CR)或完全缓解伴不完全血液学恢复(CRi)，和/或允许从毒性中恢复，则可延长至4周。

(3)对于后续周期：

①在达到完全缓解(CR)或完全缓解伴不完全血液学恢复(CRi)的患者中，奥英妥珠单抗的推荐总剂量为每周期1.5mg/m²，在第1天(0.5mg/m²)、第8天(0.5mg/m²)和第15天(0.5mg/m²)分3次给药，后续周期为4周。

或者

②对于未达到完全缓解(CR)或完全缓解伴不完全血液学恢复(CRi)的患者，推荐的奥英妥珠单抗总剂量为每周期1.8mg/m²，分3次给药，第1天(0.8mg/m²)、第8天(0.5mg/m²)和第15天(0.5mg/m²)。后续周期为4周。3个周期内未达到完全缓解(CR)或完全缓解伴不完全血液学恢复(CRi)的患者应停止治疗。

③对于进行造血干细胞移植(HSCT)的患者，奥英妥珠单抗的推荐治疗时间为2个周期。对于那些在2个周期后仍未达到达到完全缓解(CR)或完全缓解伴不完全血液学恢复(CRi)且最小残留病(MRD)阴性的患者，可以考虑进入第三个周期。

④对于不进行造血干细胞移植(HSCT)的患者，可以进行额外的治疗周期，最多6个周期。

表1展示了推荐的给药方案。

表1.第1周期和后续取决于对治疗方案反应的给药方案

奥英妥珠单抗表1.png

缩写：CR=完全缓解；CRi=完全缓解伴不完全血液学恢复。

a：+/-2天(两次剂量之间保持至少6天)。

b：剂量根据患者体表面积(m2)确定。

c：对于达到CR或CRi的患者，和/或允许从毒性中恢复，周期长度可延长至28天(即从第21天开始的7天无治疗间隔)。

d：CR的定义是骨髓中原细胞<5%，外周血无白血病原细胞，外周血计数完全恢复(血小板≥100×10⁹/L，绝对中性粒细胞计数[ANC]≥1×10⁹/L)，任何髓外疾病消失。

e：CRi定义为骨髓中细胞<5%，外周血无白血病细胞，外周血计数恢复不完全(血小板<100×10⁹/L和/或ANC<1×10⁹/L)，任何髓外疾病消失。

f：从第21天开始，无治疗间隔7天。

2.推荐的预处理药物和细胞减毒作用

(1)建议在给药前使用皮质类固醇、退烧药和抗组胺药。应在输注期间及输注结束后至少1小时观察患者输注相关反应的症状。

(2)对于有循环淋巴母细胞的患者，建议在第一次给药前联合使用羟基脲、类固醇和/或长春新碱进行细胞减少，使外周细胞计数小于或等于10,000/mm³。

3.剂量修改

根据毒性调整奥英妥珠单抗的剂量(见表2-4)。治疗周期内(即第8天和/或第15天)的奥英妥珠单抗剂量无需因中性粒细胞减少症或血小板减少症而中断，但对于非血液学毒性，建议在一个周期内中断给药。如果由于奥英妥珠单抗相关毒性导致剂量减少，则剂量不得再次增加。

表2.针对血液学毒性的奥英妥珠单抗剂量调整

奥英妥珠单抗表2.png

简称：ANC=绝对中性粒细胞计数。

a：用于给药的血小板计数应独立于输血。

表3.针对非血液学毒性的奥英妥珠单抗剂量调整

奥英妥珠单抗表3.png

缩写：ALT=丙氨酸转氨酶；AST=天冬氨酸转氨酶；ULN=正常上限；VOD=静脉闭塞疾病。

a：根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)的严重等级3.0版。

表4.根据非血液学毒性导致的给药中断时间调整剂量

奥英妥珠单抗表4.png

4.复溶、稀释和给药说明

(1)保护复溶和稀释的奥英妥珠单抗溶液避光。不要冷冻复溶或稀释的溶液。

(2)从复溶到给药结束的最长时间应小于或等于8小时，复溶和稀释之间的时间应小于或等于4小时。

(3)复溶

①奥英妥珠单抗是一种细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。

②计算所需奥英妥珠单抗所需的剂量(mg)和瓶数。

③用4ml注射用无菌水(USP)重新配制每个小瓶，得到浓度为0.25mg/mL的奥英妥珠单抗溶液，即3.6mL(0.9mg)。

④轻轻旋转小瓶以帮助溶解。不要摇晃。

⑤检查复配溶液的颗粒和变色情况。复溶后的溶液应透明至乳白色，无色至微黄色，基本上不含可见的异物。

⑥复溶溶液的储存时间和条件见表5。

(4)稀释：

①根据患者的体表面积计算获得适当剂量所需的复溶溶液体积。用注射器从小瓶中取出此量。丢弃瓶中剩余的未使用的复溶奥英妥珠单抗溶液。

②将复溶溶液加入含有0.9%氯化钠注射液(USP)的输液容器中，使其总容积为50mL。输液容器由聚氯乙烯(PVC)(邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯[DEHP]-或不含DEHP)、聚烯烃(聚丙烯和/或聚乙烯)或醋酸乙烯(EVA)制成。

③轻轻倒置输液容器以混合稀释后的溶液。不要摇晃。

④稀释后溶液的保存时间和条件见表5。

(5)管理：

①有关稀释溶液给药前和给药期间的储存条件和时间，参见表5。

②稀释后的溶液不需要过滤。但是如果过滤稀释后的溶液，建议使用聚醚砜(PES)-、聚偏氟乙烯(PVDF)-或亲水聚砜(HPS)基过滤器。不要使用尼龙或混合纤维素酯(MCE)制成的过滤器。

③在室温(20-25℃)下，以50mL/h的速度注入稀释溶液1小时，建议使用PVC(含DEHP或不含DEHP)、聚烯烃(聚丙烯和/或聚乙烯)或聚丁二烯制成的输液管。

（6）请勿将奥英妥珠单抗与其他药品混合或输液。

表5展示了奥英妥珠单抗的复溶、稀释和给药的储存时间和条件。

表5.重组和稀释奥英妥珠单抗溶液的储存时间和条件

奥英妥珠单抗表5.png

a：在复溶和稀释之间小于或等于4小时。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，儿童以及老年患者在医生指导下用药。

(四)禁忌症

尚不明确。

(五)副作用

最常见(≥20%)的不良反应是血小板减少、中性粒细胞减少、感染、贫血、白细胞减少、疲劳、出血、发热、恶心、头痛、发热性中性粒细胞减少、转氨酶升高、腹痛、γ-谷氨酰转移酶升高和高胆红素血症。

(六)注意事项

1.肝毒性，包括肝静脉闭塞性疾病(VOD)(也称为窦阻塞综合征)

(1)使用奥英妥珠单抗可能会出现严重甚至危及生命的肝静脉闭塞性疾病(VOD)。

(2)密切监测VOD的体征和症状;这些症状可能包括总胆红素升高、肝肿大(可能会疼痛)、体重迅速增加和腹水。由于VOD的风险，对于进行HSCT的患者，推荐的奥英妥珠单抗治疗持续时间为2个周期;对于在2个周期后仍未达到CR或CRi和MRD阴性的患者，可以考虑进行第三个周期。对于接受移植的患者，在移植后的第一个月密切监测肝脏检查，然后根据标准的医疗实践减少监测频率。

2.增加移植后非复发死亡率的风险

密切监测造血干细胞移植后的毒性，包括感染和VOD的体征和症状。

3.骨髓抑制

(1)在接受奥英妥珠单抗的患者中观察到骨髓抑制。

(2)在每次给药前监测全血细胞计数，并在使用奥英妥珠单抗治疗期间监测感染、出血或其他骨髓抑制影响的体征和症状。

(3)酌情在用奥英妥珠单抗治疗期间和之后进行预防性抗感染和监测检测。严重感染、出血或其他骨髓抑制效应(包括严重中性粒细胞减少症或血小板减少症)的治疗可能需要中断、减少剂量或永久停用奥英妥珠单抗。

4.输液相关反应

(1)在接受奥英妥珠单抗治疗的患者中观察到输注相关反应。

(2)在给药前预先使用皮质类固醇、退烧药和抗组胺药。

(3)在输注期间和输注结束后至少1小时内密切监测患者，以发现可能发生的输注相关反应，包括发热、寒战、皮疹或呼吸问题等症状。如果发生输液相关反应，中断输液并进行适当的医疗管理。

(4)根据输注相关反应的严重程度，考虑停止输注或给药类固醇和抗组胺药。对于严重或危及生命的输注反应，永久停用奥英妥珠单抗。

5.QT间期延长

(1)对于有QTc延长病史或有延长QTc倾向的患者，正在服用已知可延长QT间期的药物的患者，以及有电解质紊乱的患者，慎用奥英妥珠单抗。

(2)获得开始治疗前、开始使用任何已知可延长QTc的的药物后的心电图(ECGs)和电解质，，并在治疗期间根据临床指示定期监测。

6.胚胎-胎儿毒性

(1)奥英妥珠单抗在给孕妇使用时可能导致胚胎-胎儿损伤。

(2)建议有生殖潜力的女性在使用奥英妥珠单抗治疗期间和最后一次给药后后至少8个月内使用有效避孕措施。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在奥英妥珠单抗治疗期间以及在最后一次给药后至少5个月内使用有效的避孕措施。

(3)告知孕妇对胎儿的潜在风险。如果妇女怀孕或在使用奥英妥珠单抗治疗期间怀疑怀孕，建议她们联系医疗保健提供者。

(七)治疗效果

关键III期INO-VATE研究结果表明，使用奥英妥珠单抗治疗的患者，完全缓解率(CR)明显高于接受标准化疗的患者(80.7%对29.4%，P<0.001)。在达到完全缓解的患者中，奥英妥珠单抗组中最小残留病(MRD)阴性率也明显高于标准化疗组(78.4%对28.1%)。最终结果显示，奥英妥珠单抗治疗组的患者的持续缓解时间(DoR)、无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)均优于标准化疗组。此外，奥英妥珠单抗治疗组中接受造血干细胞移植(HSCT)的患者比例较标准化疗组更高，特别是在首次挽救治疗后达到完全缓解/完全缓解不完全的患者中，MRD阴性的患者经过HSCT后的生存获益最为显著。

(八)药物相互作用

1.延长QT间期的药物

奥英妥珠单抗与已知可延长QT间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的药物同时使用可能会增加QTc间期延长的风险。在使用奥英妥珠单抗期间，停用或使用不延长QT/QTc间期的替代合用药物。当无法避免同时使用已知可延长QT/QTc的药物时，应在治疗开始前、开始使用任何已知可延长QTc的药物后获取心电图和电解质，并在治疗期间根据临床指示定期监测。