考比替尼(Cotellic)是一种针对BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤治疗药物，与维莫非尼(Vemurafenib)联合使用。BRAF V600E或V600K突变是黑色素瘤中最常见的突变类型，约占50%。这些突变导致BRAF激酶的异常活化，进而促使肿瘤细胞的增殖和生长。考比替尼的作用是抑制BRAF激酶的活性，从而阻断突变信号通路，减少肿瘤细胞的生长和扩散。目前考比替尼在国内尚未上市，本文就考比替尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.考比替尼适用于BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤的成人患者，与维莫非尼联合治疗。

2.考比替尼作为单药适用于治疗组织细胞肿瘤。

(二)用法用量

1.黑色素瘤治疗的患者选择

在开始使用考比替尼和维莫非尼治疗之前，根据FDA批准的黑色素瘤BRAF V600突变检测方法确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。

2.推荐剂量

(1)考比替尼的推荐剂量方案是60mg(3片2mg)，每天口服一次，每28天为一个周期，在每个周期的前21天服用，直到疾病进展或不可接受的毒性。

(2)考比替尼可与食物同服或不同服。

(3)如果漏服一剂考比替尼或服用该药后出现呕吐，根据用药计划在预期时间予以下一剂药物。

3.剂量调整

(1)与CYP3A抑制剂联合用药

①服用考比替尼时不要与强效或中效CYP3A抑制剂联合用药。

②如果服用考比替尼60mg的患者短期(14天或更短)不可避免的联合应用中效CYP3A抑制剂，应将考比替尼剂量减少到20mg。在停用中效CYP3A抑制剂后，恢复原剂量的考比替尼60mg。

③在减少服用考比替尼(每天40或20mg)的患者中，使用强效或中效CYP3A抑制剂的替代品。

(2)不良反应

查看考比替尼可与维莫非尼联合用药的推荐剂量调整的完整处方信息。

表1.考比替尼的推荐减量方案

表2-1.考比替尼针对不良反应的推荐剂量调整方案

表2-2.考比替尼针对不良反应的推荐剂量调整方案

表2-3.考比替尼针对不良反应的推荐剂量调整方案

^a美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版(NCI CTCAE v4.0)

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

尚未明确。

(五)副作用

1.不可切除或转移性黑色素瘤

(1)最常见的不良反应(发生率≥20%)是腹泻、光敏反应、恶心、发热和呕吐。

(2)最常见的(发生率≥5%)3-4级实验室异常为谷氨酰转移酶(GGT)升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、低磷血症、谷丙转氨酶(ALT)升高、淋巴细胞减少、谷草转氨酶(AST)升高、碱性磷酸酶升高、低钠血症。

2.组织细胞性肿瘤

(1)最常见的不良反应(发生率≥20%)是痤疮样皮炎、腹泻、感染、疲劳、恶心、水肿、皮肤干燥、斑疹丘疹、瘙痒、消化不良、呕吐、呼吸困难和尿路感染。

(2)最常见的(发生率≥5%)3-4级实验室异常包括低钠血症、血肌酸磷酸激酶升高、低钾血症、血肌酐升高、谷草转氨酶升高、低钙血症、淋巴细胞减少、白细胞减少、贫血。

(六)注意事项

查看考比替尼可与维莫非尼联合用药的完整处方信息，了解考比替尼可与维莫非尼联合用药的严重风险。

1.新发的原发性恶性肿瘤

考比替尼可导致新的皮肤和非皮肤原发性恶性肿瘤。

(1)皮肤恶性肿瘤

在开始治疗前进行皮肤病学评估，并在治疗期间每两个月进行一次评估，通过切除和皮肤病理评估处理可疑皮损。不建议调整考比替尼的剂量，与维莫非尼联合使用时，停用考比替尼后6个月内进行皮肤病学监测。

(2)非皮肤恶性肿瘤

根据其作用机制，维莫非尼可能会促进恶性肿瘤的生长和发展。接受考比替尼与维莫非尼联合使用的患者，应监测是否出现非皮肤恶性肿瘤的体征或症状。

2.出血

(1)使用考比替尼可导致出血，包括定义为关键部位或器官症状性出血的大出血。

(2)出现3级出血事件时，停用考比替尼。如果在4周内改善至0级或1级，则以较低剂量水平恢复考比替尼，4级出血事件和3级出血事件未见好转者停用考比替尼。

3.心肌病

(1)使用考比替尼可导致心肌病，考比替尼在基线射血分数(LVEF)在低于正常值下限(LLN)或低于正常值下限50%的患者的安全性尚未确定。

(2)在开始治疗前、开始治疗后1个月以及此后每3个月评估射血分数，直至停用考比替尼。通过暂停用药、减少剂量或停止治疗处理左心室功能障碍事件。对于减少剂量或暂停用药后重新开始考比替尼治疗的患者，在约2周、4周、10周和16周时评估射血分数，然后根据临床指征进行评估。

4.严重皮肤反应

考比替尼可引起严重的皮疹和其他皮肤反应，暂停用药、减少剂量或停用考比替尼。

5.浆液性视网膜病变和视网膜静脉闭塞

考比替尼可导致眼部毒性，包括浆液性视网膜病变(视网膜层下积液)。定期进行眼科评估，并在患者报告新发或恶化的视力障碍时进行评估。如果确诊为浆液性视网膜病变，应暂停使用考比替尼直到视觉症状改善，通过暂停治疗、减少剂量或停药来处理浆液性视网膜病变。

6.肝毒性

考比替尼可引起肝毒性，在开始使用考比替尼前和治疗期间每月监测肝脏实验室检查，或根据临床需要增加监测频率。如果出现3级和4级肝实验室异常，应暂停、减少剂量或停用考比替尼。

7.横纹肌溶解

考比替尼可导致横纹肌溶解。在开始服用考比替尼之前、治疗期间定期以及在有临床指征时检测血清肌酸磷酸激酶和肌酐基线水平，如果肌酸磷酸激酶升高，应评估是否存在横纹肌溶解症或其他原因引起的体征和症状。根据症状或肌酸磷酸激酶升高的严重程度，可暂停给药或停药。

8.严重的光敏反应

使用考比替尼可能会产生光敏反应，包括严重的光敏反应。建议患者避免阳光曝晒，穿防护服，户外活动时使用广谱长波紫外线(UVA)/中波紫外线(UVB)防晒霜和润唇膏(SPF≥30)，对不能耐受的2级或以上光敏反应进行剂量调整。

9.胚胎-胎儿毒性

孕妇服用考比替尼可对胎儿造成伤害，告知孕妇胎儿可能面临的风险，建议具有生育能力的女性在使用考比替尼治疗期间以及最后一次服用考比替尼后的2周内采取有效的避孕措施。

(七)治疗效果

1.试验设计

一项III期随机试验针对BRAFV600基因突变的不可切除IIIC期或IV期黑色素瘤，考比替尼每天口服60mg，21天/7天停药，而维莫非尼每天口服960mg，两次停药。

2.试验结果

接受维莫非尼联合考比替尼治疗的患者的客观缓解率为68%，中位无进展生存期为9.9个月。

(八)药物相互作用

1.强效或中效CYP3A抑制剂对考比替尼的影响

考比替尼与伊曲康唑(一种强CYP3A4抑制剂)联合应用会使考比替尼的全身暴露量增加6.7倍。避免考比替尼和强效或中效CYP3A抑制剂联合应用。如果服用考比替尼60mg的患者不可避免地短期(14天或更短)联合应用中效CYP3A抑制剂，包括某些抗生素(如红霉素、环丙沙星)，则应将考比替尼剂量减至20mg。停用中效CYP3A抑制剂后，恢复考比替尼之前的剂量。对于减量服用考比替尼(每日40或20mg)的患者，使用强效或中效CYP3A抑制剂的替代品。

2.强效或中效CYP3A诱导剂对考比替尼的影响

考比替尼与强效CYP3A诱导剂联合应用可能会使考比替尼的全身暴露量减少80%以上，并降低其疗效。避免考比替尼和强效或中效CYP3A诱导剂联合应用，包括但不限于卡马西平、依非韦伦、苯妥英、利福平和圣约翰草。

(九)储存条件

考比替尼为白色片剂，需储存在低于30℃的室温下。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。