仑伐替尼(Lenvatinib)的说明书

仑伐替尼是一种用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌的药物。它属于一类靶向治疗药物，通过抑制特定的信号通路，抑制癌细胞的生长和扩散。仑伐替尼已经在临床试验中显示出显著的疗效，可以减小肿瘤体积、延长患者的生存期，并提高生活质量。作为一种新型的治疗药物，仑伐替尼为肝细胞癌和甲状腺癌患者提供了一种新的治疗选择。本文就乐伐替尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。

甲磺酸仑伐替尼关键研究排除了可接受局部治疗的肝细胞癌患者，此类患者尚无可用的研究数据。

2.进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。

仑伐替尼的图片

(二)用法用量

1.推荐剂量

(1)肝细胞癌

对于体重<60kg的患者，仑伐替尼推荐日剂量为8mg(2粒4mg胶囊)，每日一次;对于体重≥60kg的患者，仑伐替尼推荐日剂量为12mg(3粒4mg胶囊)，每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

(2)分化型甲状腺癌

仑伐替尼推荐日剂量为24mg(2粒10mg胶囊和1粒4mg胶囊)，每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

2.给药方法

(1)仑伐替尼为口服使用。仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可(参见[药代动力学])。

(2)仑伐替尼应整粒吞服，也可以将仑伐替尼(不能将其打开或压碎)与一汤匙水或苹果汁在玻璃杯中混合，形成混悬剂。胶囊必须在液体中停留至少10分钟，搅拌至少3分钟以溶解胶囊壳，然后吞服混悬剂。饮用后，必须将相同量的水或苹果汁(一汤匙)加入玻璃杯中，搅拌数次，然后喝完玻璃杯中所有的液体。

(3)如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。

(4)在对仑伐替尼进行剂量调整(暂停、减量)之前，应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应;应积极治疗胃肠毒性反应，以减少肾功能不全或肾衰竭发生的风险(参见[注意事项])。

3.监测、剂量调整和停药

可能需要暂停给药、调整剂量或停止仑伐替尼治疗来管理某些不良反应：

①轻度至中度不良反应(例如1级或2级)一般无需暂停给药，除非积极治疗后，患者仍不耐受。

②重度(例如3级)或不能耐受的不良反应需要暂停用药直至不良反应改善至0-1级或基线。

根据不良反应进行剂量调整的详细信息参见表1，在肝细胞癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息参见表2，在分化型甲状腺癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息参见表3。

(1)根据不良反应进行剂量调整

表1 肝细胞癌和分化型甲状腺癌患者根据不良反应进行剂量调整

*当不良反应为实验室异常4级时，如果判断为非危及生命，均可按照3级不良反应进行处理治疗。

(2)肝细胞癌

肝细胞癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息见表2。

表2 肝细胞癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息

不良反应依据美国《国家癌症研究院(NCI)不良事件通用术语标准》进行分级。

(3)分化型甲状腺癌

对于仑伐替尼相关毒性(参见表1)，一旦不良反应缓解/改善至0-1级或基线，则应按表3所示，以减小的剂量恢复仑伐替尼治疗。

表3 分化型甲状腺癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息

4.特殊人群

(1)肝功能不全患者

①肝细胞癌

对于轻度肝功能不全患者(Child-Pugh A)，无需根据肝功能调整剂量，目前在中度肝功能不全患者(Child-Pugh B)的研究数据有限，轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用仑伐替尼并严密监测肝功能。尚无重度肝功能不全(Child-Pugh C)患者的研究数据，重度肝功能不全患者不建议服用仑伐替尼。

②分化型甲状腺癌

对于轻度(Child-Pugh A)或中度(Child-Pugh B)肝功能不全患者，无需根据肝功能调整起始剂量。在重度肝功能不全患者(Child-Pugh C)中，推荐起始剂量为14mg每日一次。可能需要根据个体耐受性进一步调整剂量。

(2)肾功能不全患者

①肝细胞癌

对于轻度或中度肾功能不全患者，无需根据肾功能调整剂量。目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者不建议服用仑伐替尼。

②分化型甲状腺癌

对于轻度或中度肾功能不全患者，无需根据肾功能调整起始剂量。对于重度肾功能不全患者，推荐起始剂量为14mg每日一次。可能需要根据个体耐受性进一步调整剂量。未对终末期肾病患者进行研究，因此不建议这些患者服用仑伐替尼。

5.高血压患者的剂量调整

表4 高血压管理推荐

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

1.对仑伐替尼任何成分过敏者。

2.哺乳期妇女。

(五)副作用

1.肝细胞癌

(1)最常见的不良反应(发生率≥30%)为高血压、腹泻、食欲下降、疲乏、体重减轻。

(2)最严重的不良反应为肝衰竭、肝性脑病、食管静脉曲张出血、脑出血、动脉血栓栓塞事件(包括心肌梗死、脑梗塞和脑血管意外)以及肾衰竭/肾功能不全事件。

2.分化型甲状腺癌

(1)最常见的不良反应(发生率≥30%)为高血压、腹泻、食欲下降、体重减轻、疲乏、恶心、蛋白尿、口腔炎、呕吐、发音困难、头痛和掌跖红肿综合征(PPE)。

(2)最严重的不良反应是肾衰竭和肾功能不全、动脉血栓栓塞、心力衰竭、颅内肿瘤出血、可逆性后部脑病综合征(PRES)/可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)、肝衰竭和动脉血栓栓塞(脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死)。

(六)注意事项

1.高血压

(1)仑伐替尼治疗患者中已有高血压的报告，该事件通常发生在治疗早期。

(2)在接受仑伐替尼治疗之前，血压(BP)应得到良好控制。如果已知患者患高血压，则应在仑伐替尼治疗之前接受稳定剂量的降压治疗至少1周。

(3)血压升高确诊后，应尽快开始降压药治疗。在仑伐替尼治疗1周后应监测血压，之后两个月内每2周监测一次，其后每月监测一次。应根据患者的临床状况个性化选择降压治疗方案，并遵循标准治疗。

(4)对于既往血压正常的患者应当在观察到血压升高时开始使用一种降压药进行单药治疗。对于已经接受降压药治疗的患者，如果适当，可以增加当前药物的剂量，或者加入一种或几种不同类型的降压药。必要时，按表4中的建议管理高血压。

2.动脉瘤和动脉夹层

在有或无高血压的患者中使用VEGF通路抑制剂可能会促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成，对于有高血压或动脉瘤病史等风险因素的患者，在开始使用仑伐替尼之前，应慎重考虑这种风险。

3.蛋白尿

仑伐替尼治疗患者中已有蛋白尿的报告，该事件通常发生在治疗早期。应定期监测尿蛋白。如果采用尿试纸法检出蛋白尿≥2+，则可能需要暂停给药或调整剂量或停药。使用仑伐替尼的患者中已有肾病综合征的报道。如果发生肾病综合征，应停用仑伐替尼。

4.肾衰竭和肾功能不全

仑伐替尼治疗患者中已有发生肾功能不全和肾衰竭的报告。确定的主要风险因素是胃肠毒性所致的脱水和/或血容量减少。应当积极治疗胃肠毒性，以降低肾功能不全或肾衰竭发生的风险。必要时暂停给药、调整剂量或停药。

5.心脏功能障碍

仑伐替尼治疗患者中已有发生心力衰竭(<1%)和左心室射血分数降低的报告。应监测患者的心脏失代偿相关临床症状或体征，必要时暂停给药、调整剂量或停药。

6.可逆性后部脑病综合征(PRES)/可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)

仑伐替尼治疗患者中已有PRES(也称为RPLS)的报告(<1%)。PRES是一种神经系统疾病，表现为头痛、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、精神功能改变、失明和其他视力或神经系统紊乱。可能存在轻度至重度高血压。有必要进行磁共振成像以确定PRES的诊断。应采取适当措施控制血压。有PRES体征或症状的患者可能有必要暂停给药、调整剂量或停药。

7.肝脏毒性

(1)仑伐替尼主要通过肝代谢消除，因此预期中度至重度肝功能不全患者中的暴露预期增加。

(2)肝细胞癌

在轻度或中度肝功能不全患者中推荐进行总体安全性的密切监测。开始治疗前应监测肝功能，之后治疗期间最初2个月每2周监测一次，随后每月监测一次。肝细胞癌患者应监测其肝功能是否恶化(包括肝性脑病)。若发生肝脏毒性，可能有必要暂停给药、调整剂量或停药。

(3)甲状腺癌

接受仑伐替尼治疗的甲状腺癌患者中，已有肝衰竭和急性肝炎的报告(<1%)。肝衰竭病例通常在进展性转移性肝脏转移疾病中报告。

8.动脉血栓栓塞

仑伐替尼治疗患者中已有动脉血栓栓塞(脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死)的报告。应根据个体患者的获益/风险评估，采取治疗决定。动脉血栓事件后应停用仑伐替尼。

9.出血

(1)临床试验中发生了严重的肿瘤相关出血，包括致死性出血事件。由于仑伐替尼治疗后有肿瘤皱缩/坏死相关重度出血的潜在风险，因此应考虑大血管(如颈动脉)的肿瘤侵袭/浸润程度。肝硬化患者中食管静脉类曲张的筛查和随后治疗应在开始使用仑伐替尼治疗前按照标准治疗进行。

(2)若发生出血，可能需要暂停给药、调整剂量或停药。

10.胃肠穿孔和胃肠瘘形成

仑伐替尼治疗患者中已有胃肠穿孔或胃肠瘘的报告。大多数情况下，胃肠穿孔和胃肠瘘发生于有风险因素的患者中，例如既往接受过手术或放疗的患者。若发生胃肠穿孔或胃肠瘘，可能有必要暂停给药、调整剂量或停药。

11.非胃肠瘘

接受仑伐替尼治疗的患者中，瘘发生风险可能增加。瘘患者中不应开始仑伐替尼治疗，以免恶化。食管瘘或气管支气管瘘及任何4级瘘患者应永久停用仑伐替尼;有关采用暂停给药或减小剂量来管理其他事件的信息有限，但在某些情况下观察到恶化，应谨慎。与同类别的其他药物一样，仑伐替尼可能对伤口愈合过程产生不利影响。

12.QT间期延长

(1)与安慰剂治疗患者相比，仑伐替尼治疗患者中报告的QT/QTc间期延长发生率更高。

(2)应当在基线时和治疗期间定期监测所有患者的心电图，并特别关注有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、缓慢型心律失常的患者，以及接受已知延长QT间期的药物包括Ⅰa和Ⅲ类抗心律失常药的患者。若QT间期延长大于500ms，则应暂停仑伐替尼。当QTc间期延长缓解至≤480ms或基线时，应以减小的剂量重新开始仑伐替尼治疗。

(3)电解质紊乱(例如低钾血症、低钙血症或低镁血症)可增加QT间期延长的风险，因此在开始治疗之前应对所有患者的电解质异常进行监测和纠正。治疗期间应考虑定期监测心电图和电解质(镁、钾和钙)。应至少每月监测血钙水平，并在仑伐替尼治疗期间根据需要更换钙剂。应根据严重程度、是否存在心电图变化和低钙血症的持续性按需进行仑伐替尼的暂停给药或剂量调整。

13.腹泻

仑伐替尼治疗患者频繁报告了腹泻，该事件通常发生在治疗早期。应立即进行腹泻的医学管理，以防止脱水。如果在进行了治疗的情况下4级腹泻仍持续存在，则应停用仑伐替尼。

14.促甲状腺激素抑制受损/甲状腺功能障碍

仑伐替尼治疗患者中已有甲状腺功能减退症的报告。应在仑伐替尼治疗开始前及治疗期间定期监测甲状腺功能。甲状腺功能减退症应根据标准医学实践进行治疗，以维持甲状腺功能正常。

仑伐替尼会损害外源性甲状腺抑制。应定期监测促甲状腺激素(TSH)水平，并根据患者的治疗目标调整甲状腺激素给药以达到适当的TSH水平。

15.伤口愈合并发症

接受仑伐替尼治疗的患者中已有伤口愈合延迟的报告。接受大型外科手术的患者应考虑暂停仑伐替尼治疗。关于大型外科手术后仑伐替尼再次用药的时机，临床经验有限。因此，应基于对伤口愈合良好的临床判断，以决定是否在大型外科手术后重新使用仑伐替尼。

16.颌骨骨环死(ONJ)

在接受仑伐替尼治疗的患者中报告了ONJ病例，因此，当仑伐替尼与骨吸收抑制药和/或其他血管生成抑制剂同时或序贯使用时应谨慎。

侵入性牙科手术是ONJ的风险因素。在仑伐替尼治疗前，应考虑进行牙科检查和适当的牙科保护措施。对于既往接受过或正在接受静脉注射双膦酸盐治疗的患者，如有可能，应避免进行侵入性牙科手术。

17.胚胎-胎儿毒性

妊娠女性服用仑伐替尼时可能会对胎儿造成伤害，应告知妊娠女性其对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在仑伐替尼治疗期间和末次剂量后至少30天内采取有效的避孕措施。。

18.特殊人群

对除高加索人或亚洲人以外种族的患者以及≥75岁患者的研究有限。考虑到亚洲人、老年患者、女性患者、肝肾功能受损患者对仑伐替尼的耐受性降低，这些患者中应谨慎使用仑伐替尼。

没有关于索拉非尼或其他抗癌治疗后立即使用仑伐替尼的数据，除非治疗之间有足够的洗脱期，否则可能存在累加毒性的潜在风险。临床试验中的最短洗脱期为4周。

19.对驾驶和操作机器能力的影响

由于有副作用(例如疲乏和头晕)，仑伐替尼对驾驶和操作机器能力有轻微影响。出现上述症状的患者在驾驶或操作机器时应谨慎。

(七)治疗效果

仑伐替尼治疗肝细胞癌的试验

1.试验设计

仑伐替尼的疗效在一项随机、开放标签、多中心、国际研究(REFLECT;NCT01761266)在先前未经治疗的不可切除肝细胞癌(HCC)患者中进行。

2.试验结果的设计

主要疗效指标为总生存期(OS)，其他疗效指标包括无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。

3.试验结果

仑伐替尼的中位总生存期为13.6个，非劣效性优于索拉非尼(12.3个月)，符合非劣效性标准。

(八)药物相互作用

1.其他药品对仑伐替尼的影响(如化疗药物)

仑伐替尼、卡铂和紫杉醇合并用药对这3种药物中任何一种的药代动力学均无显著影响。

2.仑伐替尼对其他药品的影响

在服用仑伐替尼的情况下，咪达唑仑(一种敏感的CYP3A和Pgp底物)的血药浓度没有改变。因此，仑伐替尼与其他CYP3A4/Pgp底物之间不存在明显的药物-药物相互作用。

3.口服避孕药

目前尚不清楚仑伐替尼是否会降低激素类避孕药的有效性，因此使用口服激素类避孕药的女性应增加屏障避孕法。

(九)储存条件

在原包装中不超过30℃保存。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。