转染重排(RET)融合是多种实体瘤的罕见致癌性驱动基因，而赛普替尼(RETEVMO)是治疗RET融合的靶向新药。目前该药已在国内上市，本文就赛普替尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.RET融合阳性非小细胞肺癌

赛普替尼(RETEVMO)适用于经FDA批准的检测确认存在转染重排(RET)基因融合的，局晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

2.RET突变型甲状腺髓样癌

赛普替尼适用于经FDA批准的检测发现存在RET突变的，且需要全身治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)12岁及以上儿童和成人患者。

3.RET融合阳性甲状腺癌

赛普替尼适用于经FDA批准的检测发现存在RET基因融合，需要全身治疗但对放射性碘难治(如果放射性碘适用)的晚期或转移性甲状腺癌12岁及以上儿童和成人患者。

4.其他RET融合阳性实体瘤

赛普替尼适用于患有RET基因融合的局晚期或转移性实体瘤成人患者的治疗，这些患者在既往全身治疗期间或治疗后出现进展，或者无令人满意的替代治疗方案。

赛普替尼

(二)用法用量

1.患者选择

根据肿瘤标本中存在RET基因融合(非小细胞肺癌、甲状腺癌或其他实体瘤)或特定RET基因突变(甲状腺髓样癌)，选择患者接受赛普替尼(RETEVMO)治疗。

2.重要使用说明

除非与质子泵抑制剂(PPI)联合使用，否则赛普替尼可与食物一起服用，也可不与食物一起服用。

3.推荐剂量

(1)基于体重，赛普替尼的推荐剂量为：

①体重<50kg的患者120mg

②体重≧50kg的患者160mg

(2)每天口服赛普替尼两次(大约每12小时一次)，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。

(3)整粒吞下胶囊，不要压碎或咀嚼胶囊。

(4)除非距离下一剂用药时间超过6小时，否则不要服用错过的剂量。

(5)如果在服用赛普替尼后出现呕吐，不要再服用额外的剂量，并按照用药计划直到预定时间服用下一剂。

4.与抑酸剂联合使用时的剂量调整

应避免赛普替尼(RETEVMO)与质子泵抑制剂(PPI)、组胺2(H2)受体拮抗剂或具有局部作用的抑酸剂联合使用，如果不能避免联合用药：

(1)与质子泵抑制剂联合用药时，赛普替尼应与食物一起服用。

(2)服用H2受体拮抗剂前2小时或后10小时服用赛普替尼。

(3)服用具有局部作用的抑酸剂前2小时或后2小时服用赛普替尼。

5.针对不良反应的剂量调整

针对不良反应的推荐减量方案见表1，无法耐受三次剂量减少的患者应永久停药;针对不良反应的推荐剂量调整方案见表2。

表1.针对不良反应的推荐减量方案

表2-1.针对不良反应的推荐剂量调整方案

表2-2.针对不良反应的推荐剂量调整方案

6.强度和中度CYP3A抑制剂联合用药时的剂量调整

(1)应避免强度和中度CYP3A抑制剂与赛普替尼联合用药，如果不能避免联合使用强度或中度CYP3A抑制剂，则按照表3的推荐方案减少赛普替尼的剂量。

(2)在停用抑制剂3至5个消除半衰期后，以开始使用CYP3A抑制剂前的剂量继续使用赛普替尼(RETEVMO)。

表3.联合使用强度和中度CYP3A抑制剂时的推荐剂量

7.严重肝功能损害的剂量调整

按照表4中的推荐方案，减少严重肝功能损害患者服用赛普替尼的推荐剂量。

表4.严重肝功能损害患者的建议用量

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

尚不明确。

(五)副作用

1.赛普替尼最常见的不良反应(发生率≥25%)是水肿、腹泻、疲劳、口干、高血压、腹痛、便秘、皮疹、恶心和头痛。

2.赛普替尼最常见的3级或4级实验室异常(发生率≥5%)是淋巴细胞减少、谷丙转氨酶(ALT)升高、谷草转氨酶(AST)升高、钠降低和钙降低。

(六)注意事项

1.肝脏毒性

(1)接受赛普替尼(RETEVMO)治疗的患者中有3%出现严重肝脏不良反应，在开始服用赛普替尼前，监测谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平，在最初3个月内每2周监测一次，此后每月监测一次，并根据临床指征进行监测。

(2)根据严重程度，暂停用药、减少剂量或永久停药。

2.间质性肺疾病(ILD)/肺炎

(1)接受赛普替尼治疗的患者可能发生严重的、危及生命的或致命性间质性肺疾病/肺炎，因此应监测患者的肺部症状是否提示间质性肺疾病/肺炎。

(2)如果患者出现可能提示间质性肺疾病的急性或恶化的呼吸道症状(如呼吸困难、咳嗽和发热)，应停用赛普替尼并立即进行间质性肺疾病检查。

(3)根据确诊间质性肺疾病的严重程度，暂停用药、减少剂量或永久停用赛普替尼。

3.高血压

(1)治疗中出现的高血压最常见的处理方法是服用抗高血压药物，高血压未得到控制的患者不要开始服用赛普替尼。

(2)在开始使用赛普替尼前改善血压，一周后监测血压，此后至少每月监测一次，并根据临床需要进行监测。

(3)酌情开始或调整抗高血压治疗，并根据严重程度，暂停用药、减少剂量或永久停用赛普替尼。

4.QT间期延长

(1)赛普替尼可导致浓度依赖性QT间期延长，应监测有发生QTc间期延长重大风险的患者，包括已知患有长QT综合征、临床上明显的心动过缓、严重或未控制的心力衰竭患者。

(2)在基线水平和治疗期间定期评估QT间期、电解质水平和促甲状腺激素水平，根据腹泻等风险因素调整监测频率。

(3)在开始服用赛普替尼前和治疗期间，纠正低钾血症、低镁血症和低钙血症。

(4)当赛普替尼与强度和中度CYP3A抑制剂，或已知可延长QTc间期的药物联合用药时，应更频繁地监测QT间期。

(5)根据严重程度，暂停用药、减少剂量或永久停用赛普替尼(RETEVMO)。

5.出血事件

使用赛普替尼可发生严重的，甚至是致命的出血事件，发生严重或危及生命的出血患者应永久停用赛普替尼。

6.过敏反应

(1)过敏体征和症状包括发热、皮疹、关节痛或肌痛，同时伴有血小板减少或转氨酶升高。如果出现过敏反应，应暂停使用赛普替尼，并开始使用皮质类固醇，剂量为1mg/kg泼尼松(或等效物)。

(2)过敏反应缓解后，以较小的剂量恢复用药，并在可耐受的情况下，赛普替尼剂量每周增加一个剂量水平，直至达到过敏反应发生前的剂量。继续使用类固醇直到患者达到目标剂量，然后减少类固醇的剂量。

(3)如果再次出现过敏反应，则永久停用赛普替尼。

7.肿瘤溶解综合征(TLS)

接受赛普替尼治疗的甲状腺髓样癌患者中有0.6%出现肿瘤溶解综合征。如果患者肿瘤生长迅速、肿瘤负荷高、肾功能不全或脱水，则可能有发生肿瘤溶解综合征的风险。应密切监测有风险的患者，考虑采取适当的预防措施，包括补充水分，并根据临床指征进行治疗。

8.伤口愈合受损风险

接受抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号通路药物的患者可能出现伤口愈合受损，因此赛普替尼有可能对伤口愈合产生不利影响。在择期手术前至少7天停用赛普替尼，大手术后至少2周内，在伤口充分愈合前不要使用赛普替尼，但在伤口愈合并发症消失后恢复服用赛普替尼的安全性尚未确定。

9.甲状腺功能减退

(1)赛普替尼(RETEVMO)可导致甲状腺功能减退，因此在使用赛普替尼治疗前和治疗期间应定期监测甲状腺功能，根据临床指征进行甲状腺激素替代治疗。

(2)暂停用药直至患者达到临床稳定，或根据严重程度，永久停用赛普替尼。

10.胚胎-胎儿毒性

(1)根据动物生殖研究数据及其作用机理，孕妇服用赛普替尼会对胎儿造成伤害。因此应告知孕妇和具有生育能力的女性患者，用药后胎儿会面临潜在风险。

(2)建议有生殖能力的女性患者在使用赛普替尼治疗期间和末次给药后1周内，采取有效的避孕措施。

(3)建议有生殖能力女性伴侣的男性患者在使用赛普替尼治疗期间和末次给药后1周内，采取有效的避孕措施。

(七)治疗效果

在一项1-2期临床试验中招募了既往接受过铂类化疗和既往未接受过治疗的晚期RET融合阳性非小细胞肺癌患者，评估了赛普替尼的临床疗效和安全性。

结果显示，接受过治疗的患者使用赛普替尼客观缓解率(ORR)为 64%，中位缓解持续时间(DOR)为 17.5 个月，63%患者的缓解在中位随访12.1个月时仍持续存在。而既往未接受过治疗的患者使用赛普替尼客观缓解率为85%，并且90%患者的缓解在6个月时仍持续存在。最常见的≧3级不良反应是高血压、谷丙转氨酶水平升高、谷草转氨酶水平升高、低钠血症和淋巴细胞减少。

(八)药物相互作用

1.其他药物对赛普替尼的影响

(1)抑酸药

①赛普替尼与抑酸药联合使用会降低赛普替尼的血浆浓度，从而可能降低赛普替尼的抗肿瘤活性。因此赛普替尼应避免联合使用质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂和具有局部作用的抑酸剂。

②如果无法避免联合给药，则在进食时服用赛普替尼(与质子泵抑制剂联合用药)，或更改给药时间(与H2受体拮抗剂或具有局部作用的抑酸剂联合用药)。质子泵抑制剂包括奥美拉唑(消化性溃疡)、雷贝拉唑(消化性溃疡、胃食管反流)、泮托拉唑(消化性溃疡、胃食管反流、卓-艾氏综合征、消化道出血)等，H2受体拮抗剂包括西咪替丁(消化性溃疡、胃食管反流、消化道出血、急性胰腺炎、烧伤、带状疱疹、荨麻疹)、雷尼替丁(消化道溃疡、非溃疡性消化不良、消化道出血、胃黏膜损害)、法莫替丁(消化性溃疡、胃食管反流、消化道出血、急性胃黏膜病变)等。

(2)强度和中度CYP3A抑制剂

①赛普替尼(RETEVMO)与强度和中度CYP3A抑制剂联合使用，会增加赛普替尼的血浆浓度，这可能会增加赛普替尼相关不良反应的发生风险，包括QTc间期延长，赛普替尼应避免联合使用强度和中度CYP3A抑制剂。

②如果无法避免联合使用强度和中度CYP3A抑制剂，应减少赛普替尼的剂量，并通过心电图更加频繁地监测QT间期。CYP3A4强抑制剂包括伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑等，CYP3A4中度抑制剂包括艾瑞匹坦、地尔硫卓、红霉素等。

(3)强度和中度CYP3A诱导剂

赛普替尼与强度和中度CYP3A诱导剂联合使用，会降低赛普替尼的血浆浓度，从而可能降低赛普替尼的抗肿瘤活性，应避免将强度和中度CYP3A诱导剂与赛普替尼联合用药，CYP3A4诱导剂包括恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、苯妥英等。

2.赛普替尼对其他药物的影响

(1)CYP2C8和CYP3A底物

①赛普替尼是中度CYP2C8抑制剂和弱CYP3A抑制剂，赛普替尼与CYP2C8和CYP3A底物联合使用会增加其血浆浓度，这可能会增加与这些底物相关的不良反应的发生风险。应避免与CYP2C8和CYP3A底物联合使用，因为微小的浓度变化就有可能导致不良反应增加。

②如果无法避免联合给药，请遵循CYP2C8和CYP3A底物获批的说明书中提供的用药建议，CYP2C8和CYP3A底物包括瑞格列奈、咪达唑仑等。

(2)某些P-gp底物

(1)赛普替尼是一种P-gp抑制剂，与P-gp底物联合使用会增加其血浆浓度，这可能会增加与这些底物相关的不良反应的发生风险。应避免赛普替尼与P-gp底物联合用药，因为微小的浓度变化就有可能导致不良反应增加。

(2)如果无法避免联合给药，请遵循P-gp底物获批的说明书中提供的用药建议，P-gp底物包括帕唑帕尼(晚期肾细胞癌、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌、非小细胞肺癌)、依维莫司(晚期肾细胞癌、胰腺神经内分泌瘤)、地高辛(高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、房颤、房扑、心动过速)、达比加群酯(非瓣膜性房颤患者的卒中、全身性栓塞)、利伐沙班(术后深静脉血栓和肺栓塞、非瓣膜性房颤患者的卒中、丙肝)、阿哌沙班(术后深静脉血栓)等。

3.延长QT间期的药物

赛普替尼与QTc间期延长有关，对于需要与已知会延长QT间期的药物联合治疗的患者，应通过心电图更加频繁地监测QT间期，延长QT间期的药物包括比索洛尔(高血压、慢性心衰、冠心病)、伊布利特(房颤或房扑导致的窦性心律)等。

(九)储存条件

赛普替尼(RETEVMO)为胶囊制剂，需储存在20-25℃的室温中。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。